« L’heure de gloire a sonné pour les technologies à adénovirus, grâce à la vaccination contre le Covid-19 », estime Pascal Fender, directeur de l'équipe adénovirus au CNRS de Grenoble. Même si les vaccins d'AstraZeneca et Janssen (Johnson & Johnson) sont décriés pour certains effets secondaires très rares mais terribles, leur technologie a permis d'apporter une partie de la solution à la crise sanitaire. Et tend à être utilisée dans d'autres domaines que la vaccination.
Vecteurs de thérapie génique
Les adénovirus avaient déjà été utilisés à plus petite échelle contre Ebola. Mais les connaissances et la recherche sur ces organismes remontent à plus loin et pour une autre application : la thérapie génique. « Certaines maladies héréditaires sont causées par la déficience d'un seul gène », décrit Pascal Fender. C'est le cas par exemple de la mucoviscidose ou de certaines myopathies. « Le but de la thérapie génique est donc de corriger ce gène défectueux. »
L'idée était donc de mettre en place avec les adénovirus la même stratégie adoptée dans la vaccination. Utiliser le virus comme un cheval de Troie et se servir de cette plateforme pour apporter une information génétique dans nos cellules. Dans le cas des vaccins, elles vont produire un antigène qui permet d'entraîner notre système immunitaire. Pour la thérapie génique, l'ADN importé sert à remplacer la partie défectueuse chez les patients.
« Très rapidement, on s'est rendu compte que c'était utopique », poursuit le chercheur du CNRS. Trop grand nombre de cellules à corriger, réactions inflammatoires délétères mais surtout une perte de l'effet avec le temps. « La partie codante amenée par l'adénovirus est épisomale, elle n'intègre pas les chromosomes. Les cellules ne peuvent donc pas transmettre la correction à leur descendance, après plusieurs divisions cellulaires, on perd l'effet voulu. » Une caractéristique utile pour la vaccination, mais pas pour la thérapie génique, qui s'est alors tournée vers les rétrovirus. Pour autant, les recherches sur les adénovirus n'ont pas perdu leur intérêt.
Cancer : les nouvelles voies des adénovirus
« La meilleure utilisation des adénovirus se fait en one-shot, poursuit Pascal Fender. Les adénovirus se sont donc tournés vers des traitements oncologiques, où l'on ne cherche pas à modifier la cellule mais à la détruire. » Aussi, le marché que représentent les maladies héréditaires est moins attrayant que celui des cancers. Ce qui expliquerait en partie la redirection des entreprises vers ce domaine, à l'image de Gencell, filière de Rhône-Poulenc. « L'entreprise, qui après des rachats successifs appartient maintenant à Sanofi, avait beaucoup misé sur les adénovirus pour de la thérapie génique avant de changer de cap et de viser les cancers. »
La stratégie oncolytique a été l'un des grands virages pour les adénovirus dans les années 1990. Mais l'idée d'utiliser des virus dans ce cadre remonte à plus loin. « Au début du XXème siècle puis dans les années 1970, des observations et expériences ont montré que des maladies virales pouvaient entraîner des rémissions de cancers », déclare Pascal Fender. L'intérêt majeur de cette approche est de pouvoir injecter les virus directement dans la circulation sanguine. Ainsi, ils peuvent toucher toutes les cellules cancéreuses, y compris les métastases. « Il faut donc deux qualités au virus : pouvoir cibler les cellules cancéreuses et l'empêcher de se répliquer dans les cellules saines. »
Créer un tueur de tumeurs
Lorsqu'une cellule détecte qu'elle a été infectée par un virus, elle déclenche l'apoptose : un suicide. Avec cette mort programmée, la cellule tue par la même occasion le virus et l'empêche de se répliquer. « Mais les virus co-évoluent avec nous depuis si longtemps qu'ils ont trouvé un moyen d'empêcher cette apoptose. » Une stratégie évolutive que les chercheurs ont mise à contribution. « L'idée avec les adénovirus est donc d'enlever la partie qui empêche la cellule de se tuer. » Si le virus entre dans une cellule saine, il détruit la cellule mais ne pourra pas se répliquer. Par contre, s'il entre dans une cellule cancéreuse qui elle-même naturellement empêche l'apoptose, il pourra se répliquer et donc la détruire.
« En théorie, le virus devrait tuer petit à petit la tumeur. Et lorsque les virus sont arrivés en bordure de la tumeur, ils attaquent les cellules saines capables d'entrer en apoptose. Il y a donc eu des dégâts collatéraux, mais le virus s'éteint. » Évidemment le chercheur précise qu'il ne s'agit pas d'une « potion magique » et que les adénovirus ne sont qu'une partie d'un traitement plus large. Mais il est possible d'aller plus loin encore. « On peut armer le virus pour que la cellule produise aussi une molécule d'intérêt. » Comme dans le cas de la vaccination, l'adénovirus peut amener une partie codante dans les cellules tumorales. La protéine peut servir de signal d'alerte pour stimuler la réponse immunitaire ou accentuer l'effet de certaines chimiothérapies.
Forcer l'évolution
La société PsiOxus à Oxford a une autre approche. « Elle cherche à forcer certains adénovirus à évoluer dans une direction bien spécifique », décrit Pascal Fender. Les adénovirus sont placés successivement dans des milieux permettant de sélectionner « un très bon tueur de cellules cancéreuses, très mauvais tueur de cellules saines et qui soit capable de circuler suffisamment longtemps dans le sang pour atteindre leurs cibles. » L'entreprise a pour l'instant cinq essais cliniques en cours. Les adénovirus dans une approche oncolytique ont encore de beaux jours devant eux. A ce jour, un seul est commercialisé en Chine depuis 2005 : l'Oncorine.
Finalement, le futur des adénovirus repose sur d'autres approches vaccinales. Une des voies sur lesquelles travaille actuellement Pascal Fender. « Nous développons un vaccin non pas à partir des virus mais d'une des protéines de sa capside, une des briques qui forment l'enveloppe du virus. » Ces « briques » sont capables de s'assembler spontanément. Elles forment alors une petite sphère de 30 nm qui ressemble à un virus. « Et nous avons réussi à les décorer avec des parties de la protéine Spike, l'antigène du Covid-19, s'enthousiasme-t-il. On peut la produire en grande quantité et elle est non infectieuse. » Une nouvelle manière de faire un vaccin. Avec cette stratégie, l'équipe grenobloise a pu montrer chez la souris une réaction neutralisante contre le Covid-19. Et pourquoi pas décliner cette technologie pour d'autres maladies émergentes ? Qui sait, l'heure de gloire des adénovirus sonnera peut-être une seconde fois.
