« Si vous vous souvenez bien, au début de cette crise sanitaire on disait qu'avoir un vaccin en 12 mois était impossible. Mais les adénovirus ont permis d'avoir cette réponse très rapide », rappelle Eric Kremer, responsable scientifique de la plateforme adénovirus à l'Institut de génétique moléculaire de Montpellier (Hérault). Et quelle réponse ! Aujourd'hui les vaccins à adénovirus sont au cœur de l'actualité dans la lutte contre le Covid-19. L'AstraZeneca et le Janssen sont mis en cause dans des cas de thromboses atypiques. Le vaccin russe, Spoutnik V, attend toujours une autorisation pour être commercialisé en Europe. Tout comme son homologue chinois, CanSino, qui semble moins efficace que prévu. L'Usine Nouvelle fait le tour de la technologie utilisée par ces vaccins qu'Axel Kahn qualifiait « d'OGM ».
Pour concevoir un vaccin à adénovirus, il est nécessaire d'avoir la séquence codante d'un antigène : l'ADN à partir duquel une cellule produit une protéine que le corps percevra comme étranger. Dans le cas du Covid-19, il s'agit de la protéine Spike ou S. Il suffit alors d'insérer cette séquence dans le génome du virus. Bien sûr, il faut lui enlever les parties infectieuses, qui pourraient provoquer des effets négatifs. « Lorsqu'un adénovirus sauvage, non modifié, entre dans une cellule, il produit en premier lieu une protéine Starter, détaille Pascal Fender, directeur de l'équipe adénovirus du CNRS. Elle porte bien son nom car c'est elle qui permet d'enclencher la réplication du virus. Donc quand on produit des adénovirus recombinants, on leur enlève le starter et on le remplace par l'antigène d'intérêt. »
Le choix des adénovirus
« On ne laisse finalement qu'une petite partie des séquences d'origine du virus », précise Bernard Fanget, membre du comité scientifique sur les vaccins de l'Inserm. Le virus garde sa capacité à entrer dans nos cellules mais son travail s'arrête là. L'ADN codant pour la protéine Spike est ensuite pris en charge par notre machinerie cellulaire qui exprime la protéine. « L'un des avantages des adénovirus dans ce processus est qu'ils apportent l'ADN de manière épisomale », poursuit Pascal Fender. En d'autres termes, le gène de la protéine S n'entre pas dans nos chromosomes. Ainsi, impossible pour la cellule de le répliquer ou de le transmettre à ces descendantes. « En retirant le risque d'intégration du gène, on évite une potentielle cancérisation de la cellule », poursuit le chercheur du CNRS.
Aussi, la connaissance accumulée sur ces organismes a permis son adaptation rapide en stratégie vaccinale. « On travaille dessus depuis longtemps, la voie était déjà tracée », raconte Bernard Fanget. « En plus de notre connaissance des adénovirus, on peut les produire à de très hauts titres », renchérit le spécialiste des adénovirus Pascal Fender. En une journée et demie en laboratoire, il est possible de passer de 1 à 100 000 virus. « À titre de comparaison, lorsque l'on purifie des virus en laboratoire, on obtient 10 millions de virus par millilitre. Dans le cas de l'adénovirus, on peut arriver à plusieurs milliers de milliards de virus », s'enthousiasme-t-il. On comprend très vite la satisfaction du chercheur. Quand une dose de vaccin contient à peu près un milliard de virus, la production à grande échelle ne semble pas si complexe à lancer.
Les limites d'une technologie
« Une des limites de cette technologie, c'est l'immunité que l'on peut développer contre l'adénovirus », assène Pascal Fender. Si un patient a déjà été contaminé par un type d'adénovirus, il aura développé des anticorps contre celui-ci. Il est alors possible que le système immunitaire reconnaisse et neutralise les virus avant qu'il n'ait le temps d'entrer dans la cellule. Résultat : une efficacité vaccinale réduite voire nulle. Dans certaines régions du monde, par exemple, 70% des personnes ont déjà été infectées par l'adénovirus de type 5. « C'est la raison pour laquelle le vaccin chinois CanSino, qui utilise ce sérotype, ne fonctionnerait pas très bien », estime Eric Kremer.
C'est aussi pour cette raison que AstraZeneca a décidé de déployer un adénovirus issu... du chimpanzé. « A priori, personne n’a été en contact avec un virus de chimpanzé, donc on ne neutralisera pas les vecteurs, explique Pascal Fender. Dans le cas de Janssen, on entend parler d'adénovirus de type 26, qui est très peu prévalent dans la population. » Une autre manière d'améliorer l'efficacité vaccinale. Reste alors la question du « boost » ou « booster », la deuxième dose d'un vaccin à adénovirus. On peut facilement imaginer qu'avec la première injection, notre système immunitaire développe des défenses.
Une technologie, plusieurs virus
« Dans le cas d'AstraZeneca, après la première injection, on s'est rendu compte que l'effet inhibant des anticorps anti-adénovirus baissait avec le temps, raconte Bernard Fanget, qui fait partie du conseil vaccinal de l'Inserm. C'est pour cette raison que le délai entre les deux injections est passé de 4 à 12 semaines. » Les Russes ont opté pour une autre stratégie avec leur vaccin Spoutnik V : les sérotypes utilisés pour les deux injections sont différents. Une bonne stratégie, mais qui reste critiquable, d'après Pascal Fender. « Le Spoutnik V utilise d'abord un adénovirus 26, le même que le Janssen, puis un rappel avec le type 5, très prévalent dans la population. L'idéal aurait été d'utiliser un autre sérotype rare, comme le 48 par exemple. »
Eric Kremer note une autre limite : « La séroprévalence de l'adénovirus 26 est très faible en Europe et en Amérique du Nord. Par contre, elle est élevée en Afrique, avec 30 à 40% de la population, et en Asie. » Les vaccins Spoutnik et Janssen auront potentiellement des problèmes dans ces zones, selon les experts. Mais d'autres solutions sont envisageables. Avec une soixantaine de sérotypes d'adénovirus humains mais aussi d'autres virus, les options sont nombreuses pour décliner la technologie. L'Institut Pasteur, par exemple, développe un vaccin basé sur un lentivirus, après avoir échoué avec un vecteur utilisant la rougeole.
