Le 31 décembre 2019, le bureau chinois de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) est informé de cas groupés de pneumonie de cause inconnue, détectés dans la ville de Wuhan, en Chine. Moins d’un mois plus tard, une task force est mise en place pour étudier le SARS-CoV-2 et la maladie qu’il provoque, le Covid-19. En son sein, plusieurs experts de l’institut Pasteur, l’un des centres de référence mondiaux de la recherche sur les maladies infectieuses. Dès le 29 janvier, la prestigieuse institution française établit le séquençage complet du SARS-CoV-2. Le lendemain, elle dépose les séquences complètes des virus prélevés sur deux premiers cas français sur une plate-forme mondiale appelée GISAID. Ce partage entre scientifiques aidera la communauté internationale à comprendre l’évolution et la propagation des virus.
Un an plus tard, où est passée la recherche française dans le combat contre la pandémie ? La France vient d’essuyer trois échecs majeurs : le vaccin développé par le géant pharmaceutique Sanofi avec GSK ne devrait finalement arriver que fin 2021, par manque d’efficacité sur les personnes de plus de 50 ans, un séquençage des variants du virus qui a tardé, et, enfin, l’arrêt, annoncé le 25 janvier, par l’Institut Pasteur de son vaccin anti-Covid mis au point avec l’américain MSD. Quels diagnostics et quels remèdes pour la recherche française ?
Prise de risque ou chance… et des résultats exceptionnels
Avec des coûts de R&D compris entre 1 et 4 milliards d'euros et huit à dix-huit ans nécessaires pour mettre au point et tester le produit sur l’homme, en temps normal, la course au vaccin est longue et semée d’embûches. Dès lors, les spectaculaires résultats démontrés par des vaccins aux technologies quasi inédites et mis au point en moins d’un an – avec l’ARN-messager pour Pfizer-BioNTech et Moderna, ou un virus vivant recombinant pour AstraZeneca - relèvent de l’exploit. « Dans le domaine de la recherche, on sait aussi bien pour les vaccins que pour les médicaments qu’il y a beaucoup d’échecs, surtout quand on doit se comparer à des produits de très haut niveau. Ces vaccins ont mis la barre très haut », souligne le généticien Axel Kahn. « Pas de chance » donc pour le vaccin à virus atténué vivant de l’Institut Pasteur – MSD, qui utilisait comme véhicule le virus du vaccin contre la rougeole qu’il maîtrise parfaitement, « une stratégie extrêmement logique et raisonnable » selon Axel Kahn mais qui n’a pas montré suffisamment d’efficacité en première phase de tests sur l’homme.
« Pour nous, l’interrogation est désormais : qu’est-ce qui ne va pas dans ce candidat-vaccin, est-ce qu’on peut l’identifier et comment apprendre de cet échec conjoint ? »
— Christophe d'Enfert, directeur scientifique de l'Institut Pasteur
Pourtant, « il avait des performances tout à fait favorables dans les modèles précliniques que nous utilisons », se défend Christophe d'Enfert, le directeur scientifique de l'Institut Pasteur interrogé par L’Usine Nouvelle. « Pour nous, l’interrogation est désormais : qu’est-ce qui ne va pas dans ce candidat-vaccin, est-ce qu’on peut l’identifier et comment apprendre de cet échec conjoint ? » Quant à Sanofi, qui misait, pour sa part, sur sa plate-forme technologique vaccinale contre la grippe largement éprouvée, il attribue ses difficultés à une « formulation d’antigènes sous-optimale », voire même à un mauvais choix de réactifs pour le développement. Les Français ne sont cependant pas les seuls à rencontrer des difficultés. MSD a également mis fin au vaccin qu’il développait seul, tandis que l'Université australienne du Queensland a abandonné ses essais avec le laboratoire CSL dès le mois de décembre. Et, globalement, très peu de produits ont pour l’instant été autorisés à travers le monde.
Pas de vaccin tricolore avant longtemps
Dans les laboratoires français, on se dit que la messe n’est pas encore dite. De nombreux espoirs sont désormais placés en Valneva, biotech franco-autrichienne dont le vaccin anti-Covid est en phase 1/2… principalement grâce à l’aide financière du Royaume-Uni.
L’Institut Pasteur, lui poursuit deux autres projets de vaccins, aux technologies particulièrement innovantes : l’un utilise un vecteur lentiviral (des virus « lents », avec un très long temps d’incubation avant de devenir pathogènes, modifiés génétiquement pour être inoffensif pour l’homme et produire la protéine Spike du virus SARS-CoV-2). Administrable par voie nasale, il pourrait prochainement entrer en essai clinique de phase 1. L’autre est un vaccin à ADN, consistant à injecter une molécule d’ADN dans des cellules humaines, qui la transcrivent en une molécule d’ARN capable de produire la protéine Spike. Mais il manque encore un partenaire industriel pour qu’il puisse être testé sur l’homme. En parallèle, l’Institut Pasteur poursuit sa forte mobilisation sur le séquençage des variants.
Tandis que Sanofi avance lui aussi sur un autre projet : il travaille avec la biotech Translate Bio sur un vaccin à ARN messager, qui devrait entrer en essai clinique au premier trimestre. Au mieux donc, il pourrait se voir autoriser fin 2021… soit un an après ses concurrents directs, les vaccins de Pfizer-BioNTech et Moderna. On est donc bien loin de pouvoir compter sur des produits tricolores dans la campagne de vaccination française.
La dégringolade du financement de la recherche
A qui la faute ? « Face au Covid-19, la science ce n’est pas des mathématiques, c’est un art, et l’on reste tributaire des études cliniques, estime Antoine Papiernik, le président et managing partner du fonds de capital-risque spécialisé en santé Sofinnova Partners, interrogé par L’Usine Nouvelle. On peut dire que l’Europe tient son rang par rapport aux Etats-Unis et à la Chine, et joue même son rôle de sauveur du monde avec BioNTech. » Mais la recherche française se serait-elle tarie ? Lui qui passe ses journées à traquer les innovations à travers les laboratoires français et européens dément. « La source ne fait que grossir depuis ces dernières années. On dispose d’une recherche scientifique de premier plan en France, au moins aussi bonne qu’en Angleterre ou en Allemagne ; de centaines de biotechs aux produits en essais cliniques qui démontrent leur valeur pour traiter des pathologies graves, beaucoup mieux financées qu’avant ; et l’envie d’entreprendre n’a jamais été aussi belle ! »
"L’Europe joue son rôle de sauveur du monde avec BioNTech. »
— Antoine Papiernik, président du fonds de capital-risque Sofinnova
Face à ce constat cependant, des chiffres sans appel, assénés par le Conseil d’analyse économique (CAE) lors d’une présentation le 26 janvier portant sur le retard français dans l’innovation pharmaceutique. Alors qu’entre 2011 et 2018, l’Allemagne et le Royaume-Uni augmentaient leurs efforts de crédits publics pour la recherche fondamentale, la France les a réduits de 30 %, dénonce l’économiste Anne Perrot. La France ne dispose pas d’universités de pointe dans le domaine des biotechs, et offre un salaire moyen d’entrée dans la recherche inférieur de 63 % à la moyenne des pays de l’OCDE, accuse le rapport du CAE.
Côté recherche appliquée et développement de l’innovation, la France ne serait que 32e, selon la Banque mondiale, dans les liens entre les entreprises et les universités… Un constat amer partagé par Christophe d'Enfert : « Est-ce qu’on est bien connecté entre la recherche académique et industrielle, avons-nous la capacité à produire des lots cliniques très rapidement ? Il y a une réflexion à avoir en France, stimulée par ce qui vient de se passer. On peut peut-être apprendre de l’université d’Oxford [le partenaire académique à l’origine du vaccin d’AstraZeneca, ndlr], qui est un modèle intéressant car calibré pour le développement de vaccins. »
Y-a-t-il trop d’aversion au risque en France ? « Si je regarde aux Etats-Unis, au Royaume-Uni, la prise de risques est mieux valorisée qu’en France, estime Christophe d'Enfert. En Allemagne, où se trouvent les biotechs BioNTech et CureVac, l’investissement de l’Etat dans la recherche de façon globale et en particulier dans la recherche académique est bien plus important qu’en France. La loi de programmation pluriannuelle de la recherche devrait augmenter les possibilités, mais probablement pas au niveau d’outre-Rhin. »
Entre 2016 et 2019, le budget de l’Institut Pasteur a fondu, passant de 319,5 à 297,8 millions d’euros. En 2020, c’est en grande partie grâce à la générosité publique (grand public et mécénat d’entreprise, qui lui apportent un tiers de ses revenus, le solde étant financé par la valorisation de sa recherche, les contrats de recherche et les subventions de l’État) qu’il a pu se montrer extrêmement réactif face à la crise du Covid. Selon le CAE, le montant de financement moyen obtenu par une biotech en France serait de 9 millions d’euros, contre 12 et 16 millions d’euros respectivement au Royaume-Uni et en Allemagne, par manque de financement public et privé.
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Vers une fuite des cerveaux
Conséquence directe ou indirecte, la fuite des cerveaux. Auréolée en 2020 avec l’américaine Jennifer Doudna du prix Nobel de chimie pour leur découverte des ciseaux moléculaires Crispr-Cas9, la chercheuse française Emmanuelle Charpentier, formée à l’Institut Pasteur, s’est expatriée dès son doctorat en poche, en 1996. « Je pense que la France aurait du mal à me donner les moyens que me donne l'Allemagne », expliquait en octobre 2020 à France 2 celle qui a réalisé sa carrière aux Etats-Unis puis outre-Rhin. « Pardonnez mon franglais, je n’ai travaillé que deux ans en France au cours des 25 dernières années », s’excuse, pour sa part, Stéphane Bancel, le PDG français de la biotech américaine Moderna, lorsqu’il rencontre en octobre dernier les étudiants de Centrale Supélec, dont il est issu.
Ex-directeur général délégué du géant français du diagnostic Biomérieux, Stéphane Bancel fait partie des dirigeants qui vont compter dans les vaccins… mais que la France n’a pas su retenir. Tout comme Pascal Soriot, le PDG d’AstraZeneca passé par l’Ecole nationale vétérinaire d’Alfort et HEC, avant d’intégrer le géant pharmaceutique français de l’époque, Roussel Uclaf qui, marié à l’allemand Hoechst puis à Rhône Poulenc, allait donner naissance à Aventis… puis Sanofi.
Un manque de vision industrielle ?
Pour Axel Kahn, la France a laissé se déliter « le tissu sur lequel reposait l’incroyable héritage de Pasteur ». Les difficultés rencontrées par Sanofi dénotent « un incontestable affaiblissement des forces de recherche dans l’industrie des vaccins et des biotechs en France », depuis, notamment, le démantèlement de Rhône-Poulenc Hoechst pour des enjeux de rentabilité « alors qu’il y avait une interface entre la chimie, l’agroalimentaire et la santé qui était extrêmement intéressante, une vraie complémentarité de savoir-faire », estime celui qui fut directeur scientifique adjoint de Rhône-Poulenc de 1997 à 1999. Il déplore également la cession par Sanofi de sa filiale en santé animale, en 2017, à l’allemand Boehringer Ingelheim : « C’était un remarquable laboratoire dans le domaine de l’immunologie vaccinale, dont la compétence a considérablement manquéface à la Covid ». Depuis, par « absence de vision industrielle », « Sanofi a accumulé les erreurs », estime-t-il. Rappelant que le géant français était partenaire depuis 2015 de… BioNTech, la biotech championne de la technologie de l’ARN-messager, avec laquelle il planchait sur des traitements du cancer. Or, c’est finalement son concurrent, l’américain Pfizer, qui a raflé la mise du partenariat contre le Covid !
Des remèdes administrables
Quels sont les remèdes pour la recherche et l’industrie de santé françaises ? Les prescriptions potentielles ne manquent pas, selon les experts. La France doit déjà rattraper son retard en matière d’essais cliniques. Car si les délais d’autorisation et de mise en place s’améliorent, ils sont encore trop longs par rapport aux voisins européens… Résultat, selon le syndicat des entreprises du médicament, le Leem, l’Hexagone ne se classe qu’en cinquième position des phases I et I/II d’essais cliniques, derrière le Royaume-Uni, l’Allemagne, la Belgique et l’Espagne. Et se trouve de fait privé des premiers développements de certains médicaments innovants, particulièrement dans le domaine des biotechnologies, les promoteurs industriels préférant mener leurs investigations chez nos voisins.
Pis, selon le rapport du CAE, la France ferait un grand nombre d’essais non randomisés, ne répondant pas à de bonnes pratiques, et pourtant financés par des acteurs publics. L’organisme appelle à réserver ces financements aux essais de grande qualité et à revoir les procédures d’autorisation des médicaments et vaccins, trop complexes, avec une multitude d’agences intervenant les unes après les autres alors qu’un guichet unique pourrait suffire. Conséquence, le délai d’accès au marché entre l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et la commercialisation est de 489 jours en France... contre 119 jours en Allemagne !
Inspirons-nous de la mue opérée par la puissante agence sanitaire américaine des médicaments, la FDA, prône Antoine Papiernik. « Elle qui était le rabat-joie, capable de prendre trois fois plus de temps que les autorités européennes pour examiner les produits, est devenue beaucoup plus compétitive ces quinze dernières années, en se positionnant comme un partenaire des entreprises dans les process, en prenant des engagements sur des temps de réponse… Aujourd’hui, nos entreprises françaises ou allemandes ont intérêt à d’abord aller la voir : leurs produits seront approuvés aux Etats-Unis, voire en Chine avant d’être autorisés en Europe ! » Il appelle la France à ne pas rogner sur ses impératifs de sécurité et d’éthique, mais ne pas sous-estimer les bénéfices de ces innovations pour le patient, en regardant aussi du côté du Royaume-Uni, premier pays occidental à avoir lancé sa campagne de vaccination anti-Covid.
Côté recherche, bonne nouvelle, la France, qui accusait un retard dans le dépôt de brevets en matière de biotechnologies selon le CAE, semble le rattraper depuis 2018, grâce notamment aux travaux de l’Inserm.
Reste la délicate question du financement de la R&D en santé… En particulier lorsqu’on se compare aux Etats-Unis ou à la Chine, le crédit impôt recherche ne fait pas le poids, « même s’il est fantastique au démarrage », reconnaît Antoine Papiernik. Sa devise ? « Aller chercher l’argent là où il se trouve, à l’étranger, et en particulier aux Etats Unis. Les biotechs françaises n’ont cependant pas besoin de s’expatrier pour aller le chercher. Car même sur le Nasdaq, une société demeure française ! » Comme Inventiva, entreprise dijonnaise qui a fait son entrée à la bourse américaine en juillet 2020, cite-t-il.
