L’objectif est très ambitieux : créer, d’ici à 4 ou 5 ans, des modules mobiles de production de vaccins à ADN ou ARN et de solutions thérapeutiques d’urgence, capables de délivrer jusqu’à 500 doses en seulement 1 à 3 jours, sur n’importe quel terrain dans le monde. Le projet, baptisé NOW (Nucleic acids On-demand Worldwide, soit des acides nucléiques à la demande partout dans le monde), est mené par la Darpa, l’agence américaine de Défense pour les projets de recherche avancée, et vise à donner aux forces armées ou à des équipes humanitaires les moyens de contrer, in situ et le plus rapidement possible, toute menace d’agent pathogène émergent ou de risques nucléaire, chimique, bactériologique ou radiologique.
Les groupes américains GE et Moderna ont été désignés comme les principaux promoteurs du projet en février. Ils ont été rejoints par la biotech parisienne DNA Script. Cette entreprise spécialisée dans la synthèse enzymatique d’ADN a conclu dès le mois de mars une collaboration avec GE, et le 27 avril pour travailler directement avec Moderna. Dans ce cadre, l’entreprise française pourrait recevoir des paiements allant jusqu’à 9,35 millions de dollars (environ 7,7 millions d’euros) avec GE, et jusqu’à 5 millions de dollars avec Moderna.
Imprimante moléculaire et collier de perles
Le choix de DNA Script provient de sa technologie très particulière pour la synthèse d’ADN. Fondée en 2014, basée au Kremlin-Bicêtre (Val-de-Marne) et aussi à South San Francisco (Etats-Unis), cette société de 110 personnes, encore au stade pré-commercial, a développé un procédé unique de synthèse enzymatique d’ADN à l’aide d’une imprimante moléculaire baptisée Syntax. Le système d’utilisation est simple, avec pour démarrer l’insertion de cartouches de réactifs dans l’imprimante. L’utilisateur rentre alors dans un ordinateur la séquence d’ADN désirée pour lancer l’impression.
"L’ADN est un polymère composé de séquences des 4 nucléotides A, C, T et G. C’est comme un collier de perles avec 4 types de perles différentes. En fonction de la séquence définie par l’utilisateur, notre système va alors procéder à l’impression et délivrer une plaque d’environ 10 centimètres de large composée de 96 puits contenant les brins d’ADN désirés", explique Xavier Godron, co-fondateur et directeur technique de DNA Script.
La différence majeure apportée par la biotech française est l’utilisation d’un procédé enzymatique intégré à l’imprimante, au lieu de recourir à des "technologies traditionnelles de synthèse d’ADN par chimie organique, lesquelles nécessitent énormément de solvants et génèrent des déchets complexes à traiter. Notre solution est très simple, avec des réactifs à base d’eau, plus facile à manipuler", précise Xavier Godron. Actuellement, DNA Script produit ses réactifs dans une unité pilote au Kremlin-Bicêtre, et confie la production de son imprimante Syntax à un tiers.
Temps de production ultra court
Cette imprimante serait directement intégrée dans les modules de production de vaccins, prévus sous la forme de cubes de 1,8 m de côté. Le système Syntax interviendrait dans la phase amont de la production, pour aider à fabriquer le principe actif. Dans le cadre de la production de vaccin ARN par exemple, l’ARN sera transcrit à partir de l’ADN produit par l’imprimante. GE et Moderna seront en charge des éléments complémentaires, permettant de produire et de conditionner les doses vaccinales prévues pour sortir prêtes à l'emploi du module.
Le temps de production est ultra court, puisque la Darpa vise une production en quelques jours au lieu de mois ou d’années pour un vaccin habituellement. Ce délai visé s’explique d’une part par le recours aux technologies ADN et ARN, qui ne nécessitent pas de mise en culture longue pour ces vaccins, et par l’absence d’essais cliniques. Le projet vise toutefois un procédé intégral conforme aux normes internationales pharmaceutiques de bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Dans les trois phases de développement du projet, la Darpa prévoit d’abord une période de 36 mois pour la mise au point des procédés innovants de synthèse et des étapes de purification, d’analyse et de formulation. La deuxième, sur 12 mois, sera dévolue à l’intégration de l’ensemble du système dans un module mobile. La dernière, elle aussi sur 12 mois, sera menée avec la FDA, l’autorité sanitaire américaine, pour des études cliniques comparant des doses produites avec un tel module à des doses produites de manière traditionnelle sur des chaînes de production.
Trop tard contre le Covid, sauf mutations
Ce projet de modules de vaccins d’urgence pourrait se poser à l’avenir comme une arme intéressante pour contenir de futurs risques de pandémie dans le monde, face à des virus inconnus. Il ne devrait pas concerner la lutte contre le SARS-CoV-2, car à l’horizon 4 à 5 ans, le besoin ne devrait plus être là, "à moins de l’émergence localisée de mutations très importantes", souligne encore Xavier Godron.
