L'Usine Nouvelle - Vous venez de démarrer l’essai clinique pour une thérapie génique pour la myopathie de Duchenne, une pathologie à l’origine de la création de l’AFM-Téléthon et de Généthon. C’est une grande satisfaction ?
Frédéric Revah - C’est une avancée scientifique importante. La satisfaction viendra vraiment si le médicament montre chez les patients qu’il est efficace. Ce n’est pas le premier produit issu de Généthon en développement clinique, mais c’est la maladie qui a constitué le combat initial de l’AFM-Téléthon et de tous ceux qui se sont mobilisés, c’est extrêmement emblématique. Il s’agit d’une maladie gravissime et complexe, entraînant une dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles, d’abord des membres, avec des enfants qui perdent l’usage de la marche à 10-12 ans, mais aussi du diaphragme qui est indispensable pour respirer, et du cœur. Le pronostic est toujours fatal. Les enfants vont mourir adolescents ou jeunes adultes, quelques patients survivent plus longtemps.
Ce sont surtout des garçons touchés ?
Oui, quasi exclusivement car la mutation est portée par le chromosome X, mais il y a de très rares cas chez les filles. En France, cette maladie touche 1 naissance sur 3500, cela représente quelques milliers d’enfants. En Europe et aux Etats-Unis ce sont quelques dizaines de milliers. C’est une maladie rare pour laquelle les besoins médicaux et le nombre de patients sont importants.
Quels sont les traitements ?
Pour traiter la myopathie de Duchenne, on doit traiter l’ensemble de la musculature, soit plus de 30% de la masse du corps, cellule par cellule. Il n’y a aujourd’hui pas de traitement curatif, seulement une prise en charge qui permet à certains patients de vivre un plus longtemps. On voit apparaître des tous premiers traitements dont l’effet est modeste contre certaines mutations du gène de la dystrophine. En matière de thérapie génique, trois autres essais sont en cours en plus du nôtre, portée par des sociétés américaines de biotechnologies ou pharmaceutique, comme Pfizer.
L’objectif du traitement de Généthon est curatif ?
Dans un premier temps il s’agit de stopper l’évolution de la maladie. On traite aujourd’hui des patients ambulants, qui ont conservé l’usage de la marche. L’objectif est d’évaluer si on peut bloquer le développement de la maladie et, en fonction des résultats, on pourra décider d’aller chez les patients qui ont perdu l’usage de la marche. La thérapie génique a pour objectif de stopper et de guérir en apportant un gène correcteur pour compenser les effets de la mutation, à l’aide d’un transporteur, en l’occurrence un vecteur viral donc un composant de virus. Le gène de la dystrophine, est le plus grand du génome humain, il est trop grand pour être transporté. Il a fallu concevoir une forme réduite, la microdystrophine dont la taille est compatible avec le vecteur viral mais qui conserve les propriétés biologiques essentielles de la dystrophine. Pour compenser les effets de la maladie, il faut qu’il reste assez de cellules musculaires. Dans des stades très avancés de la maladie, la dégénérescence aura provoqué la disparition de ces cellules. C’est pourquoi il faut traiter le plus tôt possible.
Comment va se dérouler cet essai clinique ?
L’essai a démarré en France, il sera aussi mené au Royaume-Uni, aux Etats-Unis et en Israël. Il s’agit d’une injection unique. En thérapie génique on administre le produit une seule fois. Le gène thérapeutique pénètre dans les cellules et va exprimer la protéine thérapeutique. Cette administration unique a un effet prolongé même si la question de la durée et de la persistance de l’expression se repose à chaque fois. C’est comme une greffe : pas une greffe d’organe, mais de gène. C’est limité à une seule injection car on ne peut pas non plus réinjecter ce produit car il ressemble à un virus pour le corps humain, lequel va générer des anticorps qui bloquent l’efficacité de toute injection ultérieure. Nous travaillons à Généthon sur des stratégies pour permettre les injections multiples, comme changer de vecteur viral ou de réduire l’intensité de la réponse immunitaire pour permettre la réintroduction du produit.
L’essai portera aussi sur le dosage ?
Il doit nous permettre d’évaluer l’efficacité et la sécurité du traitement et nous avons prévu plusieurs dosages possibles. Entre chaque patient il y aura un délai incompressible de plusieurs semaines au démarrage pour bien analyser les effets. Plusieurs dizaines de patients devraient être traités dans le cadre de cet essai, avec une première phase pour déterminer les effets de différentes doses. Quand nous aurons déterminé la dose la plus efficace, il faudra confirmer l’efficacité contre un placebo, et les patients recevant le placebo seront ensuite traités.
Quel est le calendrier prévu ?
L’essai est prévu pour durer cinq ans. Les premiers résultats sont attendus d’ici une année.
L’essai est mené avec la biotech américain Sarepta Therapeutics. Comment est-ce organisé ?
Le traitement a été conçu en collaboration avec l’université de Londres. Généthon est promoteur de l’étude, placée sous notre responsabilité, et menée en collaboration avec Sarepta, spécialisé en particulier dans la myopathie de Duchenne. Nous avons conclu un accord de co-développement à travers lequel Sarepta co-finance le développement de l’essai et obtiendra en contrepartie les droits de commercialisation du produit partout sauf en Europe. Nous conserverons les droits en Europe pour garder la maîtrise de ce produit-clé et symbolique pour nous. Ce partenariat est important car c’est un développement particulièrement coûteux. Pour le financement du développement complet d’un produit de thérapie génique, on parle de plusieurs centaines de millions d’euros. Seul, Généthon n’a pas la possibilité d’assurer le financement. C’est un accord gagnant-gagnant. Avec Sarepta nous trouvons les ressources financières et des compétences complémentaires tout en conservant la maîtrise en Europe. La question du modèle économique de Généthon est au cœur de notre réflexion et de notre stratégie. Nous avons une recherche particulièrement productive, avec 10 produits en essais cliniques dans le monde issus de notre recherche, dont 8 qui devraient entrer sur le marché dans les trois ans qui viennent. Un pipeline de cette envergure, c’est celui d‘une société pharma. Seul, c’est impossible. Trouver des modalités de financement à travers des partenariats est absolument indispensable.
Peut-on s’attendre à une accélération du développement de vos traitements ?
Oui. D’autant que tout ce que nous avons appris sur les produits peut être réutilisé sur les suivants. Nous connaissons aujourd’hui bien les vecteurs, cela permet de multiplier les produits et les développements. Dans les 5 ans qui viennent, nous aurons plus de candidats médicaments arrivant en développement clinique que lors de nos 30 premières années d’existence. Nos activités de recherche et nos pistes thérapeutiques nous permettront d’avancer de manière très régulière, exclusivement en thérapie génique. Nous avons trois axes dans notre R&D. D’abord continuer seul ou en collaboration à concevoir et tester des médicaments pour les pathologies génétiques rares. Le deuxième axe s’articule autour des technologies indispensables pour la thérapie génique, en particulier la vectorologie, c’est-à-dire concevoir les bons vecteurs pour les bonnes pathologies, et travailler sur les méthodes de production et les bioprocédés pour réduire les coûts. Enfin, le dernier axe concerne les capacités de réinjection, de contrôle de la réponse immunitaire avec l’objectif de pouvoir réinjecter si nécessaire.
Généthon s’appuie énormément sur Yposkesi, la structure de bioproduction, mais celle-ci est désormais passée sous le contrôle de SK. N’est-ce pas inquiétant pour le soutien à long terme ?
Non. Nous avons piloté ce changement d’actionnariat. Nous avons été parmi les premiers au monde à nous intéresser à la bioproduction pour la thérapie génique, dès 2006-2007, alors que pas grand monde n’imaginait que cela déboucherait et nous étions convaincus de l’importance d’un outil industriel. En 2013, nous avons créé Généthon Bioprod, construisant 5000 m2 de bâtiment pour préparer la production pour nos essais cliniques. C’était à l’époque le plus grand centre de production de thérapie génique au monde. Cette structure est devenue Yposkesi en 2016 avec l’aide de Bpifrance. Mais l’AFM-Téléthon, actionnaire majoritaire à travers une structure associant ses laboratoires, n’a pas vocation à porter une structure industrielle. De plus, la thérapie génique est en plein boom avec des consolidations qui ont créé des structures extrêmement importantes, en particulier aux Etats-Unis pour répondre aux besoins d’industrialisation. Il nous semblait important qu’Yposkesi puisse s’appuyer sur un partenaire industriel pour accélérer, avec à la fois des compétences complémentaires et un accompagnement dans une croissance rapide et ambitieuse. Et ici, en France. Le conglomérat coréen SK, dont une des activités est la production pharmaceutique à façon voulait faire de la thérapie génique un axe de développement stratégique. Il a l’ambition de faire d’Yposkesi un navire amiral qui sera développé en France, tout en conservant les missions de production pour les maladies rares. Yposkesi reste d’ailleurs une société de droit français, où l’AFM-Téléthon détient encore 25% du capital et Bpifrance 5%. Cela garantit l’accès de Généthon aux capacités de production. C’est très important. Si le traitement contre la myopathie de Duchenne marche, nous aurons besoin de capacités très importantes. Nous sommes extrêmement fiers d’Yposkesi. Sans nos efforts, la France ne serait pas sur les radars mondiaux pour la bioproduction de thérapie génique, c’est toujours l’un des seuls centres de ce type en Europe.
La France semble se mobiliser pour soutenir la bioproduction. Sentez-vous une impulsion particulière ?
Cela fait des années que nous parlons de la bioproduction comme d’un élément-clé de l’accès aux thérapies pour les patients. Et cela fait très longtemps qu’on insiste sur l’importance de la souveraineté sanitaire nationale. Nous sommes contents qu’aujourd’hui tout le monde en parle même si c’est plus sous l’effet de la crise du Covid que de nos messages répétés. Les capacités de production sont déterminantes pour permettre l’accès aux patients français aux produits thérapeutiques. On voit aujourd’hui, en effet, un affichage politique, des actions dans ce domaine de la bioproduction. J’espère que c’est une politique de long terme qui sera suivie d’efforts de ré-industrialisation de long terme. L’ensemble des acteurs est aujourd’hui d’accord pour dire qu’il faut structurer et investir. Dans le domaine très spécifique de la thérapie génique, l’innovation pour augmenter les rendements et diminuer les coûts doit être soutenue. Si cela se traduit bien dans les faits, ce sera satisfaisant.
Généthon a fêté ses 30 ans en 2020. Qu’en retenez-vous ?
Généthon est la démonstration de plusieurs choses : des réussites scientifiques et médicales, mais aussi un modèle unique. Pas grand monde n’aurait parié dessus. Nous sommes un laboratoire issu de la volonté de familles de malades dos au mur. Elles ont d’une part organisé le Téléthon et décidé d’investir massivement dans la recherche et l’innovation. Non pas pour leurs propres enfants, car les dirigeants de l’AFM-Téléthon, les parents des malades, avaient bien conscience que le temps de la recherche n’est pas celui des malades. Elles ont créé leur propre laboratoire de recherche, se sont donnés les moyens d’une politique de recherche qui n’était pas toujours dans le sens du vent. On s’est ainsi lancé, en France et de manière massive dans le déchiffrage du génome humain. Les premières cartes du génome humain sont venues du Généthon à Evry, pas des Etats-Unis. Et nous nous sommes engagés dans les thérapies géniques alors que pas grand monde n’y croyait, on nous le déconseillait même. 30 ans après c’est réel. Cette construction très atypique, en se donnant la capacité d’investir sur le long terme et avec les résultats médicaux et scientifiques que l’on voit, avoir su construire ce modèle de laboratoire à but non lucratif, porté par la confiance des donateurs et créé par la volonté des patients, c’est unique.
