Mais où sont les doses de vaccins anti-Covid ? Alors que la demande est extrêmement forte, les doses manquent à tous les échelons. Tandis que les annonces de retard de livraisons s’accumulent, que ce soit pour les deux vaccins autorisés dans l’Union Européenne, ceux de Pfizer/BioNTech et de Moderna, ou même pour celui d’AstraZeneca dont la mise sur le marché n’est, bien qu’imminente, pas encore effective. Entre la déception publique qui se généralise et le courroux des autorités qui n’auront pas les doses attendues dans les délais prévus, une particularité des vaccins est un peu trop oubliée : les contraintes liées à leur production. Lesquelles peuvent facilement entraîner des retards.
Des capacités échelonnées sur l’année
Les producteurs de vaccins les plus avancés ont annoncé des capacités allant de 500 millions à 3 milliards de doses. Mais par an. Pour l’ensemble de l’année 2021. Ce qui signifie que ces capacités s’échelonneront inévitablement. Ainsi, quand l’UE commande 300 millions de doses du vaccin Pfizer/BioNTech, la livraison ne peut être immédiate. L’incroyable record de développement des vaccins anti-Covid, mis au point en moins d’un an, pour les plus rapides, quand les temps habituels varient entre sept à dix ans, peut facilement faire oublier que ces produits biologiques requièrent des temps de production longs. Et que le différentiel entre capacités et production effective n’est pas à négliger. Surtout avec des produits biologiques.
Temps de production de plusieurs mois
Le 28 janvier, le franco-autrichien Valneva a annoncé le démarrage de la production de son vaccin, bien en amont de la fin de ses essais cliniques. Sur le papier, cela peut paraître étonnant. Sauf que Valneva évalue à environ cinq mois le temps nécessaire pour produire ses premiers lots commerciaux. Or il a des promesses de livraisons dès septembre. Du côté d’AstraZeneca, la direction indique une tranche de "trois à quatre mois" pour ses lots de production.
Ce n’est d’ailleurs pas un hasard si les Etats-Unis ont déboursé plus de 10 milliards de dollars de fonds publics pour soutenir les vaccins contre la pandémie. Cette manne était destinée à épauler le financement du développement des vaccins mais aussi à préparer leur mise en production, en amont des autorisations. Les 2,7 milliards d’euros engagés par l’UE dans le cadre de ses contrats de pré-réservation, comme les fonds de pré-commandes issus de plusieurs autres pays, servent aussi à financer, en avance, la mise en production.
Ces délais pour les vaccins contre le Covid-19 sont finalement assez courts au regard de ceux des vaccins contre la grippe saisonnière par exemple, qui s’établissent généralement autour de 8 mois environ, chaque année. Le site Vaccination info-services, dépendant de Santé Publique France, parle, pour l’ensemble des vaccins, de délais de production pouvant aller de 6 mois à 22 mois, selon les procédés et les cibles vaccinales. Ce qui est nettement plus long que ceux requis pour la production de médicaments traditionnels, issus de la synthèse chimique, dont les cycles se situent entre quelques semaines à six mois environ.
Deux grandes étapes de production et des usines distinctes
La production d’un vaccin nécessite aussi des compétences et des outils particuliers, ce qui limite au sein de l’industrie pharmaceutique mondiale le nombre d’acteurs impliqués en production. Schématiquement, il existe deux grandes étapes : la production de la substance active, et la mise en forme. Chacune étant le plus souvent dissociée, avec des usines distinctes.
La production de la substance active consiste à obtenir un antigène dont la fonction est de générer la production d’anticorps chez les personnes vaccinées. En fonction des technologies, cela nécessite de produire à partir de virus ou de bactéries vivants mais atténués, de fragments de virus ou de bactéries, voire de recourir à la génétique. Cette première phase de production requiert de constituer des banques de virus ou de bactéries et de les mettre en culture, sur des œufs par exemple ou dans des milieux de culture cellulaire. Viennent ensuite principalement des opérations d’extraction, de purification et de concentration des antigènes.
La seconde phase, de mise en forme, passe par la formulation des vaccins, avec l’ajout d’excipients et de conservateurs, et parfois d’adjuvants pour augmenter la réponse immunitaire. Viennent ensuite les étapes de remplissage, en flacons ou en seringues, qui nécessitent des conditions drastiques de stérilité, puis le conditionnement des lots vaccinaux.
Contrôle qualité
En fin de chaîne, les doses sont contrôlées à la fois par les producteurs mais aussi par des autorités tierces, comme des autorités de santé selon les pays. En amont, les étapes de contrôle de la sécurité et de la qualité des vaccins sont multiples et incessantes tout au long de la chaîne de production. Claire Roger, directrice des opérations vaccins de GSK France souligne que "70% du temps de production de tout vaccin est dédié au contrôle qualité". Ce qui est donc le cas pour les vaccins contre le Covid-19, soumis aux mêmes exigences de qualité et de sécurité que les autres vaccins.
Aléas de la production biologique
Qui dit production biologique, dit aussi aléas de production. Ce qui concerne particulièrement la première phase de production, celle des antigènes, obtenus par des cultures sur du vivant, que ce soit sur des œufs ou par culture cellulaire. Ce qui nécessite des conditions très spécifiques, différentes selon les vaccins, et multiples : durées précises, températures contrôlées, conditions atmosphériques particulières, quantités précises de nutriments pour alimenter les cultures cellulaires dans des bioréacteurs, entre autres.
Un paramètre mal réglé peut ainsi avoir des conséquences et jouer sur les rendements. C’est le problème qu’aurait rencontré AstraZeneca pour sa production de vaccins en Europe, le groupe évoquant un problème de rendements réduits sur l’un des sites de fabrication.
Des usines spécifiques
La production de vaccins nécessite enfin des outils industriels particulièrement adaptés. Pire : les unités de production sont mono-produits et ne peuvent généralement pas accueillir plusieurs types de vaccins. Et "changer une ligne de production de vaccin peut prendre parfois plusieurs années, c’est très technique", ajoute Claire Roger. Plusieurs années, c’est aussi le temps nécessaire pour construire une usine de vaccins. Car en plus du délai nécessaire à la construction des infrastructures s’ajoutent des phases de qualification des équipements et des lignes pour obtenir l’agrément des autorités sanitaires des zones où l’industriel compte commercialiser ses vaccins. Sans compter les montants d’investissements.
A Saint-Amand-Les-Eaux (Nord), le laboratoire britannique GSK a mis en service en 2011 un de ses plus grands complexes de vaccins et d’adjuvants au monde. Au total, plus de 600 millions d’euros ont été engagés pour ce site entre 2006, soit cinq ans avant la mise en service, et 2013. Autre exemple plus récent en France : en juin 2020, Sanofi a annoncé un investissement de 490 millions d’euros pour construire une usine digitale et modulaire de vaccins, à Neuville-Sur-Saône (Rhône). La mise en service est ambitionnée pour 2025. En temps de pandémie, de tels délais et investissements sont impensables. Ce qui a un autre impact direct, aujourd’hui, sur les capacités pour les vaccins anti-Covid : il faut faire avec les capacités existantes ou se contenter d’ajouter ou d’adapter des unités de production.
