Ils appellent ça «la cathédrale». De cette salle de l’usine d’Huningue (Haut-Rhin), on aperçoit le fond des huit cuves des bioréacteurs de 15000 litres chacun. Pour apercevoir le haut de ces structures d’environ 5 mètres de haut sur 3 de diamètre, il faut remonter deux étages. Cette volumétrie confère à Novartis la plus grande capacité de production de biomédicaments sur le territoire français. Chaque année, dans cette usine située à cinq minutes en voiture du quartier général de Novartis à Bâle (Suisse), les 700 salariés produisent près de 20 millions de doses d’anticorps monoclonaux. Ces principes actifs, utilisés dans des traitements d’immunologie et contre des maladies rares, sont ensuite formulés et conditionnés dans d’autres sites pharmaceutiques du laboratoire, en particulier à Stein (Suisse).
Le site d’Huningue se pose aussi comme la plus ancienne usine de biomédicaments en France. C’est le chimiste suisse Ciba, dont les origines remontent à la fin du 19e siècle et la naissance de l’industrie chimique des colorants, qui en a lancé la construction dès 1994, deux ans avant de fusionner avec Sandoz pour créer le géant pharmaceutique Novartis. «Ciba était visionnaire et a investi à risque, très en avance, dans ce domaine des anticorps monoclonaux», relate Imre Bajusz, directeur du site d’Huningue. Il raconte même que l’usine s’est retrouvée «à l’arrêt complet pendant quatre ans» dans les premières années, mais qu’elle était prête quand les premiers médicaments biotechnologiques de Novartis sont arrivés en production. Il parle ensuite «d’une explosion, avec un premier transfert industriel en 2002, les premiers lots commerciaux en 2005, puis un deuxième produit à partir de 2007».
Quatre biomédicaments
Aujourd’hui, quatre médicaments sont produits au sein des trois lignes de production installées, avec des indications multiples comme l’asthme sévère, le psoriasis, le rejet du greffon du rein, ou encore des maladies auto-immunes rares. Avant le gigantisme des bioréacteurs de 15000 litres, tout débute à une échelle bien plus modeste. C’est dans une salle blanche à l’accès extrêmement sécurisé que démarre le procédé. Loïc Millot, responsable de production, explique que tout commence «avec des ampoules de quelques millilitres provenant de la banque cellulaire de Novartis et contenant des cellules modifiées de mammifères. Elles sont décongelées et ajoutées à un milieu de culture pour l’amplification cellulaire».
Come SITTLER Dans l'usine alsacienne de Novartis, les premières cellules obtenues s'apprêtent à démarrer un long processus au cours duquel elles vont continuer de se multiplier dans des bioréacteurs de plus en plus imposants. © Côme Sittler
Cette phase est l’un des deux seuls moments où les opérateurs se trouvent en contact direct avec le produit, ce qui nécessite des exigences drastiques de propreté, avec des équipements de protection très stricts et un véritable rituel d’habillage et de décontamination. Pendant une dizaine de jours, ces cellules vont se multiplier dans leurs milieux de cultures, sachant qu’une cellule se divise en 24 heures. Elles sortent de cette première étape dans un spinner, une sorte de bocal d’une contenance d’environ trois litres, sous l’aspect d’une solution rose-orangée. De là s’enchaîne un parcours dans plusieurs bioréacteurs toujours plus grands, de 25 à 2500 litres avant le grand plongeon dans un 15000 litres, dans des milieux de culture toujours plus frais et imposants pour nourrir et multiplier ces cellules.
10 à 15 millions d'euros investis par an pour la maintenance et les équipements
A Huningue, comme dans les autres usines d’anticorps monoclonaux, il faut se montrer patient. «C’est plus lent qu’avec de la production chimique», souligne Imre Bajusz. C’est aussi très délicat, donc très onéreux. La fabrication d’un lot peut nécessiter au total plusieurs mois, et tout échec dans le paramétrage peut conduire à des factures très lourdes. Chaque année, Novartis investit «entre 10 et 15 millions d’euros» pour la maintenance et les équipements de l’usine pour garantir les meilleures conditions de production, note le directeur du site.
Come SITTLER Du haut des bioréacteurs de 15 000 litres, tous les paramètres sont contrôlés en permanence via une forte digitalisation des équipements. © Côme Sittler
Ces cellules cultivées ne sont pas utilisées en tant que tel dans le médicament. Après leur cheminement, elles arrivent dans les plus grands bioréacteurs où, au bout de quelques jours, «on va générer un stress – ce qui n’est pas forcément négatif au sens biologique – comme l’ajout d’ingrédients, le changement de certains paramètres, comme la température ou le pH, qui vont modifier le comportement des cellules», explique Loïc Millot. Ces changements de condition stoppent la division cellulaire et transforment les cellules en mini-usines. Elles se mettent alors en action pour exprimer la protéine d’intérêt recherchée, et produire ainsi, biologiquement, le principe actif du futur biomédicament.
Les dernières étapes de fabrication se déroulent avec des phases de purification, avec des étapes de chromatographie et de filtration pour ne conserver que le principe actif, avant du remplissage en poches stériles puis de la congélation avant l’expédition vers les sites de production secondaire pour la formulation des médicaments et leur conditionnement.
Come SITTLER Après les étapes de filtration et purification, les lots d'anticorps monoclonaux sont fractionnés dans des poches stériles avant d'être congelés et acheminés vers la formulation en médicament et le conditionnement. © Côme Sittler
Novartis continue d'investir à Huningue mais restructure en parallèle pour sa compétitivité
Ces trois dernières années, Novartis a investi environ 500 millions d’euros en France, que ce soit en production, en premier lieu pour ce site d’Huningue, et en R&D – le laboratoire suisse recensant près de 2000 collaborateurs sur le territoire. Dans l’usine alsacienne, depuis 2019, le groupe a par exemple ajouté une troisième ligne de chromatographie et une deuxième unité de production, dotée de deux lignes, mise en service en 2020.
Un nouveau projet de 30 millions d’euros est également à l’étude, dans le domaine des radiothérapies internes vectorisées. Ce segment de la médecine nucléaire consiste à amener dans le corps un élément radioactif directement au niveau des cellules tumorales pour les irradier et les éradiquer. Aujourd’hui, Novartis est le seul laboratoire au monde à disposer de deux médicaments de ce type sur ce marché, très convoité par le français Orano Med en particulier.
Ce projet qui n’est pas encore acté représenterait un relais de croissance pour le site d’Huningue qui doit aussi travailler sur sa compétitivité. Actuellement, une réorganisation est à l’étude et pourrait conduire à supprimer jusqu’à 50 postes, sur les 700 recensés aujourd’hui. Novartis table pour le moment sur des départs volontaires, mais pas avant la fin de l’année 2025, indique-t-on du côté de la direction, alors que des départs à la retraite ne seront pas remplacés.
