L'Usine Nouvelle - Quelles victoires marquantes retenez-vous de l’année passée ?
Laurence Tiennot-Herment, présidente de l’AFM-Téléthon - Dans la série des bonnes nouvelles, il y a le programme Depisma, pour le dépistage néo-natal de l’amyotrophie spinale (SMA), qui est expérimenté en Grand Est et en Nouvelle Aquitaine, et qui a permis de traiter par thérapie génique des bébés dès la naissance avant l’apparition des symptômes.
Nous avons aussi présenté des résultats positifs de notre premier essai de thérapie génique dans la myopathie de Duchenne, lancé par Généthon en 2021 et mené chez cinq patients de 6 à 10 ans. Le développement clinique n’a pas été un long fleuve tranquille en raison des effets secondaires au démarrage, il a fallu retourner à la paillasse et revoir l’essai. Mais là, nous avons obtenu des résultats que nous n’avions jamais vus dans cette maladie, comme avec le petit Sacha, traité en décembre 2022 et qui depuis monte les escaliers en courant ou saute à la marelle. C’est un événement majeur pour ce candidat médicament développé par Généthon, issu de notre recherche et financé en grande partie par la mobilisation du Téléthon. Nous sommes loin d’être au bout du chemin, mais nous allons pouvoir lancer la phase d’essai pivot mi-2025.
Comment va se dérouler cette phase pivot ?
Frédéric Revah, directeur général du Généthon - Elle devrait prendre environ trois ans sur une soixantaine de patients en Europe, en Grande-Bretagne et aussi une partie aux États-Unis. On envisage une demande d’autorisation en 2028. Ces premiers résultats sont très enthousiasmants. En tant que chercheur, il faut rester rigoureux : tout est encore à confirmer sur un plus grand nombre de patients, ce n’est pas encore un médicament.
Laurence Tiennot-Herment - La découverte du gène de la myopathie de Duchenne, en 1986, date d’un an avant le Téléthon, c’est même la racine du Téléthon. C’est l’une des myopathies les plus complexes avec le plus long gène connu, on s’est attaqué à un monstre, c’est tellement compliqué, car il faut traiter toute la masse musculaire.
Ce développement sera entièrement porté par Généthon ?
Frédéric Revah - Généthon est promoteur de l’essai clinique, 115 millions d’euros seront nécessaires pour mener la phase pivot et nous ne pourrons le faire seuls. Nous sommes à la recherche de partenaires académiques, associatifs, investisseurs ou industriels.
Le premier médicament mis au point sur la base de travaux précliniques menés à Généthon, pour l’amyotrophie spinale infantile, est arrivé sur le marché en 2019. Les brevets de Généthon ont été licenciés à un laboratoire américain, Avexis, qui a ensuite été acquis par Novartis. Pour la myopathie de Duchenne, ce ne sera donc pas le cas ?
Frédéric Revah - Pour la thérapie génique de l’amyotrophie spinale infantile, nous avons réalisé les preuves de concept chez la souris mais c’est une biotech américaine qui a assuré le développement et fait les essais cliniques. Ce n’est pas un produit français, mais nous percevons des revenus sur ses ventes grâce aux brevets issus de cette recherche pionnière. Pour la thérapie génique de la myopathie de Duchenne, nous souhaitons aller jusqu’au bout.
Conserver le développement du produit en France c’est répondre aux enjeux d’indépendance sanitaire et de maîtrise du prix. Pour nos candidats médicaments, nous travaillons sur les procédés pour être en capacité de produire ici, c’est important que cela reste en France, et ce sont autant d’avancées technologiques utilisées et utilisables pour d’autres pathologies.
Come SITTLER «Typiquement pour une thérapie génique il faut des budgets de plus de 100 millions d’euros, il faut des moyens énormes», souligne Frédéric Revah, directeur général du Généthon. (Crédit : Côme Sittler)
Pourquoi n’aviez-vous pu développer ce premier médicament seuls ?
Frédéric Revah - Quand on développe une innovation sur une souris, on parle de quelques centaines de milliers d’euros. Chez l’homme c’est en dizaines, voire en centaines de millions. Sur l’amyotrophie spinale infantile, Avexis avait levé 500 millions d’euros pour porter ce seul produit, avant d’être racheté par Novartis. Typiquement pour une thérapie génique, il faut des budgets de plus de 100 millions d’euros, il faut des moyens énormes. Nous avons 13 produits en développement issus de notre recherche, nous ne pouvons pas tout porter seuls.
Laurence Tiennot-Herment - Tous les fonds du Téléthon n’y suffiraient pas. Il y a plus de 7000 maladies rares, et aussi des ultra-rares. En plus des moyens financiers, il faut des effectifs, des expertises pointues, des infrastructures, il faut démultiplier les ressources. Rien ne se fait d’un claquement de doigt, or le temps des malades est compté.
Frédéric Revah - Nous avons la chance d’avoir l’ensemble des compétences et de l’écosystème localement. De l’autre côté de la rue se trouve Yposkesi, un spin-off de Généthon détenu majoritairement aujourd’hui par le laboratoire coréen SK, qui produit pour nos phases cliniques et est prêt à produire commercialement. Nous pouvons aussi nous appuyer sur Genosafe sur les aspects analytiques.
Laurence Tiennot-Herment - Côté AFM-Téléthon, il y a aussi les sites cliniques identifiés qui font partie des réseaux de consultations soutenues par notre association en France. Et en Europe, nous travaillons avec les réseaux européens de référence [ERN, centres hospitaliers experts dans des maladies rares, ndlr], ou des organisations comme l’Institut de myologie, dont nous sommes le principal financeur, et qui pilote l’ERN des maladies neuromusculaires. Nous sommes aussi en lien direct avec les familles. Tout cet écosystème existe, a été construit. Mais il faut démultiplier les efforts, les grands laboratoires ne s’intéressent pas aux maladies ultra-rares, car il n’y a pas de rentabilité commerciale.
Y a-t-il beaucoup d’échec dans la recherche pour les maladies rares ?
Frédéric Revah - Les taux d’attrition sont en réalité plus faibles, et également en thérapie génique, car nous travaillons sur des produits dont le mécanisme est très précis, très ciblé, à la différence des petites molécules chimiques au profil d’action moins spécifique, et aussi en raison d’une question de stabilité et de biodistribution dans l’organisme. En thérapie génique, on vise tel gène malade qu’on va modifier, c’est très finement ciselé, et les modèles animaux sont plutôt bien prédictifs à la fois sur les questions de distribution et de toxicité, même si parfois, il peut y avoir des mauvaises surprises avec des effets secondaires.
Il y a aussi le problème des vecteurs en thérapie génique, fondés sur un virus qui va permettre d’aller porter la thérapie au bon endroit, mais qui limite le traitement à une injection unique car le virus génère des anticorps ?
Frédéric Revah - On estime que 30 à 50% des patients sont séropositifs à ces vecteurs AAV, car ils ont été exposés au virus et qu’ils ont naturellement des anticorps, les rendant ainsi inéligibles à la thérapie génique. Aujourd’hui, Généthon a une technologie publiée et brevetée qui s’appuie sur un médicament utilisé dans le domaine de la greffe, et a montré que ça marchait dans des modèles de laboratoire pour éliminer les anticorps pré-existants. Nous menons un essai clinique pour tester cette solution chez des patients atteints du syndrome de Crigler-Najjar en les prétraitant avec une enzyme qui va dégrader les anticorps pré-existants, ce qui ouvrirait une fenêtre temporelle pour l’administration de la thérapie génique. Cela permettrait d’ouvrir la thérapie génique à des patients qui ne peuvent pas en bénéficier. Il y a aussi l’enjeu de la réinjection. Nous allons tenter d’ouvrir la voie."
Come SITTLER "Il n’est pas acceptable que notre écosystème ne soit pas en mesure de conserver ces pépites issues de notre propre recherche", tempête Laurence Tiennot-Herment, présidente de l'AFM-Téléthon. (Crédit: Côme Sittler).
Ces dernières années, l’AFM-Téléthon demande la création d’un fonds public d’intervention pour financer le développement de traitement de maladies ultra-rares, sans perspectives de rentabilité commerciale. Qu’en est-il ?
Laurence Tiennot-Herment - Pour l’instant, c'est lettre morte, nous n’avons aucun retour. Il existait un début de signal dans le plan national contre les maladies rares qui devait être annoncé au printemps 2024, mais ensuite sont arrivées les élections, puis la longue constitution du gouvernement, nous avons reformulé des demandes de rendez-vous. Nous avions suggéré la création d’un tel fonds public d’intervention pour financer les dernières étapes de développement clinique de thérapies contre des maladies ultra-rares pour lesquelles aucun acteur ne s’engage. Deuxièmement, nous pensons qu’un tel fonds pourrait intervenir dans la reprise de programmes en développement. En 2022, la biotech américaine Bluedbird Bio avait renoncé à mettre deux thérapies géniques, issues de la recherche française avec le soutien de l’AFM-Téléthon, sur le marché européen, car c’était trop compliqué. Ils ont concentré leurs moyens sur le marché américain et ont abandonné leurs droits européens. Nous avions alerté l’État français pour qu’il intervienne, mais sans résultat. Il n’est pas acceptable que notre écosystème ne soit pas en mesure de conserver ces pépites issues de notre propre recherche. D’où l’idée du fonds pour financer ces dernières phases de développement et mettre sur le marché des thérapies innovantes à un prix juste et maîtrisé.
Frédéric Revah : Sur ces maladies ultra-rares, sans rentabilité commerciale et pour lesquelles on ne trouvera pas de financeurs, on doit sortir des règles habituelles du marché, car il y a un vrai besoin médical.
