Sanofi, Valneva et les autres... L’an 2 des vaccins contre le Covid-19 sera-t-il plus tricolore ?

Dans la course aux vaccins contre le Covid, les acteurs français de la pharma ont perdu le premier round. En s’appuyant sur les technologies à ARN messager (ARNm), des concurrents américains (Moderna et Pfizer) et allemand (BioNTech) ont marqué les premiers points, suivis par des tenants britannique (AstraZeneca avec l’université d’Oxford) et américain (Johnson & Johnson) des technologies vaccinales à adénovirus. Avec une plateforme plus éprouvée, mais nécessitant davantage de temps pour la mise au point et la production, Sanofi serait entré sur le ring dès la mi-2021 sans une erreur de formulation.

Toutefois, le match n’est pas perdu et le succès commercial, pas proscrit. Certains vaccins tricolores pourraient prendre le relais d’ARNm très efficaces, mais pas capables de conférer une immunité suffisante sur la durée, ou celui de vaccins à adénovirus qui effraient en raison d’effets secondaires parfois graves, et dont les flux sont cyniquement détournés vers les dons de doses pour les pays pauvres.

Parmi les programmes made in France, les cinq plus avancés offrent des perspectives intéressantes : spectre d’action plus large, efficacité plus durable, voire une meilleure robustesse face aux variants. Reste à concrétiser pour convaincre.

Sanofi - GSK au dernier round

• Nom du vaccin  SP0253
• État de développement  phase III
• Prévision de mise sur le marché  fin 2021, début 2022

Les résultats de phase III du vaccin de Sanofi, en collaboration avec le britannique GSK, qui fournit son adjuvant pandémique, sont attendus avant la fin de l’année. S’ils sont bons, Sanofi déposera sans attendre des demandes d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Le laboratoire a déjà entamé la production dans plusieurs de ses usines. En Europe, l’antigène est produit à Vitry-sur-Seine (Val-de-Marne) et le remplissage et le conditionnement engagés à Anagni, en Italie. Le complexe de Marcy-l’Étoile (Rhône) se tient prêt à seconder le site italien en cas de mise sur le marché. Aux États-Unis, trois sites sont mobilisés (Pearl River, Framingham et Swiftwater).

Ce vaccin à protéine recombinante, fondé sur une technologie grippale éprouvée, avait affiché une efficacité de près de 90 % lors du premier essai clinique (résultats publiés fin 2020), mais seulement pour les 18-49 ans. L’efficacité s’effilochait à 85 % pour les plus de 50 ans et à 62 % pour les plus de 60 ans. Sanofi a regretté une formulation sous-optimale de l’antigène, entraînant six mois de délai. En conséquence, le laboratoire a revu le positionnement stratégique du vaccin. S’il pourra être utilisé en primo-vaccination, il sera principalement destiné aux rappels. Sanofi mène d’ailleurs une étude pour l’utilisation en dose de rappel « quel que soit le schéma vaccinal reçu en primo-injection », avait souligné Thomas Triomphe, le vice-président exécutif de Sanofi Pasteur, fin septembre.

Des résultats intermédiaires ont montré que le vaccin « renforce significativement les anticorps neutralisants préexistants contre les quatre principaux variants préoccupants : Alpha, Bêta, Gamma et Delta », souligne un porte-parole. Cette nouvelle stratégie a des conséquences lourdes sur la production. Fin 2020, Sanofi tablait sur des capacités de 1 milliard de doses par an et des réservations de 800 millions de doses. Le plan de charge n’est plus détaillé. Début novembre, un porte-parole affirmait que « des premières commandes fermes de la part de près de vingt pays européens » avaient été signées. Ajoutées à celle du Royaume-Uni, les commandes totaliseraient 75 millions de doses seulement. Aux États-Unis, la précommande de 100 millions de doses, conclue en 2020, semble tenir.

Valneva signe avec l’Union européenne

• Nom du vaccin  VLA2001
• État de développement  phase III
• Prévision de mise sur le marché  début 2022

Pour le laboratoire franco-autrichien Valneva, c’est aussi la dernière ligne droite. Plusieurs essais de phase III sont engagés pour ce vaccin à virus inactivé. L’un, achevé le 18 octobre et qui portait sur la comparaison avec le vaccin d’AstraZeneca, affichait une supériorité en termes d’anticorps et de profil de tolérance. Valneva espère pouvoir amorcer avant la fin d’année le dépôt du dossier d’AMM tandis que l’Agence européenne des médicaments (EMA) a déjà entamé une revue en continu des données de développement, ce qui permet d’accélérer l’examen d’une demande d’AMM. Le laboratoire a franchi une étape majeure avec la signature, le 10 novembre, du très attendu contrat avec la Commission européenne.

Les négociations, entamées début 2021, aboutissent à un potentiel de 60 millions de doses, dont 27 millions à partir d’avril 2022. Un soulagement, car Valneva avait encaissé un sérieux revers en septembre, avec la rupture du seul contrat ferme qu’il avait enregistré, le Royaume-Uni renonçant à sa commande de 100 millions de doses pour 2021 et 2022, sans donner de raison claire à cette décision.

Valneva a misé sur une technologie classique, reposant sur un virus entier mais inactivé. Le vaccin incorpore l’enveloppe entière du virus et pas seulement une protéine d’intérêt, comme la Spike dans les vaccins ARNm. Ce qui pourrait lui conférer un spectre immunitaire plus large et une chance de mieux contrer les variants. Dans l’essai clinique conclu le 18 octobre, le vaccin, conçu avec la souche originelle de Wuhan, a été confronté au variant Delta sans différence notable en termes de résultat.

Question production, Valneva est prêt. Son usine de Livingston, en Écosse, se charge de produire l’antigène, tandis que celle implantée à Solna, en Suède, se concentre sur le remplissage et le conditionnement. Le laboratoire a aussi conclu un accord avec le sous-traitant IDT Biologika pour ajouter des capacités de production d’antigène en Allemagne. En termes de stratégie, il a toujours positionné son candidat vaccin en primo-injection, convaincu qu’une partie de la population non vaccinée par crainte des vaccins de nouvelle génération pourrait être séduite par une technologie plus mature et maîtrisée. Mais Valneva mène aussi des essais pour un positionnement en rappel.

Ose Immunotherapeutics dans l’expectative

• Nom du vaccin  Covepit
• État de développement  phase I
• Prévision de mise sur le marché  inconnue

Le projet de l’entreprise nantaise de biotechnologies a subi un coup d’arrêt à l’été 2021. Le 19 juillet, Ose Immunotherapeutics a suspendu son essai clinique de phase I mené sur 48 volontaires sains en Belgique suite à l’apparition de nodules, des petites grosseurs sous la peau, chez certains participants. À l’époque, Alexis Peyroles, son directeur général, avait assuré que l’objectif était "une reprise au plus tôt du développement clinique". Le 30 novembre, la biotech a publié des résultats positifs de ce premier essai, le vaccin Covepit démontrant une bonne tolérance et une capacité à mobiliser la réponse immunitaire. Et en parallèle les nodules seraient bien résorbables. Toutefois Ose Immunotherapeutics attend d’obtenir des informations à plus long terme sur l’efficacité de son vaccin et attend désormais le premier trimestre 2022 pour décider de la suite du développement.

Aucun calendrier n’est désormais spécifié. À l’origine, Ose Immunotherapeutics envisageait un essai de phase II-III dès l’automne et une mise sur le marché début 2022. Une échéance intenable désormais pour ce vaccin au profil attrayant car il utilise une technologie novatrice multicibles et multivariants, lui permettant de cibler non pas une, mais onze protéines du SARS-CoV-2. En plus de son potentiel d’efficacité contre les variants, Covepit présenterait un profil très intéressant pour les personnes immunodéprimées car il pourrait leur permettre d’obtenir de meilleures réponses anticorps que les vaccins actuels, et donc d’être mieux protégées.

Un vaccin révolutionnaire à l’Inserm

• Nom du vaccin  VRI.DC targeting Covid-vaccine
• État de développement  préclinique
• Prévision de mise sur le marché  pas avant 2023

Les anticorps monoclonaux ont révolutionné les traitements biotechnologiques, mais pas encore les vaccins. C’est pourtant la technologie privilégiée par une équipe mixte réunissant l’Institut de recherche vaccinale (VRI) de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), l’université Paris-Est Créteil, le Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) et l’université Paris-Saclay.

Le principal avantage, validé en développement préclinique, réside dans la capacité du vaccin à générer des anticorps, mais aussi à mobiliser les lymphocytes T, cellules immunitaires capables de détruire les cellules produisant le virus. Laissant entrevoir une protection plus efficace, même contre les variants. « Des lots cliniques sont en production, avec de nouvelles séquences ne couvrant pas que le SARS-CoV-2 mais 37 autres coronavirus, comme le SARS, le MERS et d’autres virus qui n’ont pas encore été transmis à l’homme », précise Yves Lévy, le directeur du VRI et coordinateur du projet. L’Inserm table sur un essai clinique de phase I à la fin 2022, repoussant tout développement final à 2023, au minimum.

Osivax cible tous les coronavirus

• Nom du vaccin  OVX033
• État de développement  préclinique
• Prévision de mise sur le marché  non définie

Le vaccin d’Osivax est de loin celui à plus large spectre. Le laboratoire lyonnais ne vise pas seulement le SARS-CoV-2, mais l’ensemble des coronavirus. Il cherche aussi à mobiliser les lymphocytes T et s’appuie sur une plateforme technologique qui cible non pas les protéines de surface du virus, mais une partie interne du virus, la nucléocapside, qui ne varie presque pas. Delphine Guyon-Gellin, la directrice business développement, précise que le vaccin a obtenu « une preuve de concept de protection en modèle animal ». Le démarrage d’essais cliniques est en ligne de mire, mais pas avant la fin 2022. Delphine Guyon-Gellin estime qu’il « est encore trop tôt » pour se prononcer sur un calendrier précis quant à une éventuelle mise sur le marché.