Industrialisation : Les biotechs face au défi de la rentabilité

La récente disparition de Metabolic Explorer, dans le paysage français depuis plus de vingt ans, a mis les acteurs des biotechnologies blanches face à une réalité accablante : la difficulté d'industrialiser ces technologies prometteuses et d'en faire le socle de modèles d'affaires viables. « Aujourd'hui on parle de Metabolic Explorer, mais il y a aussi eu les cas d'Amyris, de BioAmber ou de Deinove… la liste est longue », regrette Marc Delcourt, directeur général de Global Bioenergies. Autant de disparitions qui contrastent avec l'excitation des origines. « Beaucoup de sociétés de biotechnologies se sont créées entre 2010 et 2015 », rappelle Gwenaël Servant, vice-président business et stratégie chez Abolis. La dynamique initiale reposait alors sur le choc pétrolier de 2008. Avec un baril de pétrole frôlant les 145 dollars, il devient alors primordial pour les industriels de la chimie de trouver des alternatives à leurs matières premières, afin de réduire leurs coûts. À ces cours qui s'envolent se rajoutent une peur de la raréfaction de la ressource et la prise de conscience écologique qui gagne l'ensemble de la population mondiale. L'intérêt pour les molécules biosourcées ou les voies de production alternatives à la chimie classique grandit chez les acteurs du secteur. D'autant plus que l'industrie pharmaceutique a ouvert la voie dans les années 1980. L'insuline est produite par des micro-organismes alors que la fabrication d'anticorps monoclonaux prend de l'essor. « On s'est alors dit que l'on maîtrisait mieux le vivant, que l'on savait programmer des cellules, et que par conséquent l'on pourrait faire des choses dans des plus grands volumes que la pharma », explique Gwenaël Servant. Et pourtant, malgré les espoirs, « les promesses faites par le domaine il y a dix ans n'ont pas été tenues : à l'échelle mondiale, aucune société n'a connu de véritable succès. Mais il y a matière à espérer, et des raisons de persévérer. La planète compte sur nous !», tranche Marc Delcourt. Mais comment expliquer que des projets pourtant plus que prometteurs n'arrivent pas à se concrétiser ?

Un prix d'entrée élevé mais des soutiens publics

Les biotechnologies ne font pas figures d'exception : l'argent reste le facteur déterminant au succès de leur industrialisation. Et les fonds sont présents de manière disparate. « Certaines sociétés créées dans les années 2010 ont levé énormément d'argent », constate Gwenaël Servant, vice-président business et stratégie chez Abolis, avant de nuancer « surtout les sociétés américaines ». Il faut dire que le ticket d'entrée est onéreux pour les biotechs. En effet, passer de la paillasse à une production industrielle est un processus long et coûteux, ne serait-ce que la phase de preuve de concept.

« Dès le départ l'argent peut être un problème. Cela peut bloquer au niveau financier dès l'étape de la preuve de concept. En effet, cela représente un investissement important qui peut atteindre 600 000 à un million d'euros », explique Florent Allais, directeur de l'URD ABI (unité de recherche et de développement agro-biotechnologies industrielles) d'Agro-ParisTech. Les équipes de recherche et/ou les start-up ont par exemple besoin d'équipements spécifiques pour vérifier la faisabilité de leur technologie à une échelle supérieure à celle du bécher. « Heureusement, il existe quelques structures qui donnent un accès aux équipements pour les start-up qui cherchent à développer un projet de biotechnologies. Ce type de structures, comme le Biotech'InnLab d'AgroParisTech, sont de vraies clés pour le développement des biotechnologies », pointe Florent Allais (URD ABI). Ces structures permettent donc aux entreprises naissantes de diminuer les coûts de départ, et de pallier en partie les difficultés de financement. Il existe d'autres leviers pour aider à l'industrialisation de procédés. Mais une biotech qui serait parvenu à financer sa preuve de concept serait encore loin de la ligne d'arrivée.

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Traverser la vallée de la mort

Les programmes de financements publics varient selon le degré de maturité de l'entreprise, évalué notamment via un sigle, TRL (pour Technology Readiness Level). « Il y a beaucoup d'argent public pour la phase amont, autrement dit pour les TRL 1 à 4. Il y a également des subventions pour la phase aval, les TRL 8 et 9. Mais pour ce qui est des TRL 5 à 7, ce que l'on appelle communément la « Vallée de la mort », il n'y a aucun financement », explique Florent Allais (URD ABI). Pour le chercheur, cette Vallée de la mort correspond à la phase la plus complexe de la montée en échelle d'un procédé. En effet, il s'agit de la validation des composantes technologiques et de la démonstration du système en conditions réelles. « C'est ce que font des structures comme ARD, Pivert ou Extractis », précise Florent Allais. Bien que dans certains pays, comme la Belgique et les Pays-Bas, il existe des appels à projets pour financer cette Vallée de la mort, la politique - nationale comme européenne - s'oriente en priorité vers des projets énergétiques. « L'Union européenne a été très claire : la biomasse est en priorité destinée à la nutrition et aux carburants d'aviation. Et s'il reste quelque chose, on pourra faire de la chimie avec », regrette Gwenaël Servant (Abolis). Face aux difficultés d'obtenir des financements publics sur ces phases se rajoute le manque de confiance des investisseurs. Ce que confirme Marc Delcourt (Global Bioenergies) : « Faire une première industrielle avec un procédé qui coûte cher demande de porter un risque de plusieurs dizaines de millions d'euros. Les investisseurs en infrastructures, qui ont l'habitude d'investir dans des éoliennes ou des fermes photovoltaïques, hésitent à investir dans les unités de biologie industrielle « First-of-a-kind », qui représentent un risque plus important. Les financement publics doivent aider à sécuriser ces projets et inciter les investisseurs privés à s'engager ». En d'autres termes, il faut trouver des projets qui ont une très forte rentabilité, sur un laps de temps court, pour convaincre ces investisseurs.

Identifier les marchés

Les voies de production par biotechnologies sont souvent plus coûteuses que les voies de production conventionnelle. Il est donc nécessaire pour les sociétés de vendre leur produits plus cher afin de rentrer dans leur frais. Mais pourquoi les clients achèteraient plus cher des produits identiques, aux propriétés équivalentes et sans avantage notable ? « Le principal secteur où les consommateurs acceptent les prix supérieurs reste la cosmétique », constate Marc Delcourt (Global Bioenergies). Avant de poursuivre : « Les autres domaines où la perspective de s'acquitter de sommes supérieures est acceptée sont tous les secteurs soumis à une réglementation qui les rend obligatoires : c'est le cas des carburants d'aviation durables ». Global Bioenergies visait en premier lieu une production de biocarburants routiers mais, face à la concurrence de la voiture électrique, s'est réorienté vers les cosmétiques. « Nous nous sommes tout d'abord réorienté sur le marché présentant la plus haute valeur ajoutée », raconte le directeur général. Ainsi, en revoyant à la baisse ses volumes de production de son isododécane biosourcé, produit grâce à son démonstrateur, la société a été en mesure de créer de la rareté sur un produit particulièrement intéressant pour le secteur de la cosmétique. Global Bioenergies a même été en mesure de créer sa propre marque de cosmétique et d'ainsi avoir un retour sur investissement. Car en effet, vouloir produire des gros volumes directement est un choix stratégique risqué. Pour certains industriels, il est nécessaire d'identifier le marché le plus intéressant. Il faut se diriger sur des marchés où il y a de la demande et où les technologies sont en mesure d'y répondre. Si un nouveau produit est développé avec un coût supérieur, il faut viser un marché à haute valeur ajoutée.

« Les procédés biotechs doivent être compétitifs par rapport à ce qui existe déjà sur le marché. Ou alors, il faut développer une molécule qui a de nouvelles propriétés ou une activité que l'on n'a pas et que l'on pourra, par conséquent, vendre plus cher parce qu'il n'y aura pas de concurrence directe avec une autre molécule », estime Gwenaël Servant (Abolis). Et sur ce point, les acteurs du secteur sont unanimes : viser des marchés à gros volumes est une erreur stratégique. « Le problème majeur pour des projets comme Metabolic Explorer ou BioAmber, c'est qu'ils se sont attaqués à des marchés de commodités. Ils se sont retrouvés face à la chimie conventionnelle avec des produits qui coûtent beaucoup moins cher à produire », estime Florent Allais (URD ABI).

Abaisser et stabiliser le coût des matières premières

Pour des productions à très grands volumes, le pétrole reste la matière première la plus adaptée. En effet, son cours est connu. Il reste relativement stable et surtout, il est le même dans tous les pays. De plus, beaucoup de subventions s'appliquent à cette matière première. Et tout cela n'est pas le cas des matières premières biosourcées. « La matière première principale pour les biotechnologies, c'est le sucre. Cependant, son cours change selon la récolte, selon la saison et surtout selon la région du monde », explique Gwenaël Servant (Abolis). Cette volatilité du cours du sucre est d'ailleurs l'une des raisons des difficultés financières qu'a rencontré Metabolic Explorer (voir encadré). La société clermontoise avait fait l'acquisition d'un site de production de lysine par fermentation du sucre. « Le sucre servira toujours pour faire des produits à plus forte valeur ajoutée. Mais il ne devrait pas rester la matière première de référence pour les biotechs », envisage Gwenaël Servant. Cependant, l'un des avantages des biotechnologies est que l'on peut utiliser différentes matières premières. La société américaine LanzaTech, par exemple, utilise le CO2 des fumées émises par des usines comme matière première. Couplé à de l'hydrogène bas carbone, cela permet d'obtenir du monoxyde de carbone qui est ensuite transformé, par voie de fermentation, en éthanol. « Avoir de l'éthanol peut être intéressant pour les biotechnologies. Les molécules avec des chaînes carbonées courtes peuvent servir de feedstock pour les micro-organismes. Cela permettrait de résoudre en partie le problème de la matière première », explique Gwenaël Servant (Abolis). Ce type de matière première ne serait plus un critère limitant en termes de volume, de saisonnalité ou encore de pesticides. D'autres ressources suscitent également l'intérêt des sociétés. Une des forces de plusieurs sociétés, c'est d'utiliser des coproduits comme matière première. Ainsi, la volatilité des prix du feedstock est bien moindre.

Et les demandes pour développer des technologies autour des coproduits sont de plus en plus nombreuses. « Parmi les demandes que l'on reçoit, beaucoup concernent l'utilisation de coproduits ou de déchets provenant de différentes industries qui ne sont pas encore exploités aujourd'hui. C'est très intéressant mais il s'agit de matières premières qui ne sont pas constantes », tempère Gwenaël Servant (Abolis). Et quand il ne s'agit pas des matières premières, ce sont les micro-organismes qui peuvent poser problème. En effet, les projets de biotechnologies reposent essentiellement sur des microorganismes génétiquement modifiés, c'est-à-dire des OGM, et ils se confrontent par conséquent à des refus et à la méfiance de certains acteurs. « Le problème est que l'on confond les plantes OGM de plein champ et les OGM qui servent à fabriquer un produit, qui sera purifié et dont il n'y aura plus aucune trace. Et pourtant, la grande majorité des enzymes que l'on retrouve partout sont faites avec des OGM, et il en va de même pour les médicaments, mais cela ne dérange personne », constate Gwenaël Servant (Abolis). Avant d'ajouter : « Il y a un travail d'information, de communication et d'échange à faire ».

Les limites du recours aux micro-organismes

Ce manque de constance dans les matières premières d'origine végétale, mais également dans les micro-organismes utilisés en biotechnologies, est aussi un frein face à la chimie conventionnelle. « Dès que l'on travaille avec le vivant, c'est plus diffi cile d'obtenir des molécules stables », insiste Florent Allais (URD ABI). De fait, les micro-organismes présentent certaines limites. Même s'ils sont la plupart du temps modifiés génétiquement, plusieurs générations de bactéries ou levures sont nécessaires pour obtenir une souche stable. Alors que la chimie pétrosourcée existe depuis plus de 150 ans. « Elle a donc eu tout le temps de s'organiser, de faire évoluer ses procédés et de faire évoluer l'approvisionnement de son feedstock », pointe Gwenaël Servant (Abolis). Avant d'ajouter : « En réalité, toute la supply chain de la chimie est organisée depuis de nombreuses années. Cela fonctionne très bien et il y a eu de nombreux investissements ». Ce recul a également permis au secteur de la chimie pétrosourcée de sortir de la chimie du batch dans les années 1960 pour faire beaucoup de continu. Ainsi, le secteur a été en mesure de faire baisser les coûts. Et la filière a continué de se mettre en place, permettant ainsi au secteur de progresser, de développer de nouvelles technologies et de mettre en place des équipements de plus grands volumes qui ont été amortis petit à petit, permettant de diminuer de nouveaux les prix.

« En comparaison, la biotech industrielle fait face à la limite des organismes par eux-mêmes : on peut quasiment tout faire en biotechnologie. À part des molécules très complexes, comme des ajouts d'halogènes ou bien des cycles que l'on ne retrouve pas dans nature, les microorganismes sont en mesure de faire énormément de molécules », détaille Gwenaël Servant (Abolis). Cependant, la chimie conventionnelle nous a habitués à des molécules qui ne sont pas naturelles et qui ont des caractéristiques optimales. Si la biotechnologie industrielle veut faire face à la chimie pétrosourcée, il faut que les acteurs du secteur acceptent d'avoir des molécules avec des propriétés différentes, ou alors moins performantes mais avec un impact environnemental beaucoup plus intéressant. « Seulement, cela n'est pas facilement entendable aujourd'hui », se désole Gwenaël Servant.

L'environnement comme moteur principal

Mais comment permettre aux biotechnologies de s'industrialiser plus efficacement ? Outre la nécessité de convaincre le client final de payer plus cher afin d'avoir un impact positif sur l'environnement, une véritable volonté politique est attendue. Les industriels ne perdent pas de vue le fait qu'il y a une forte volonté au niveau européen d'atteindre l'objectif climatique et qu'il y a une véritable dynamique autour de la bioéconomie. La loi AGEC va également pousser à l'incorporation de matières premières recyclées. Au niveau des achats publics, des évaluations sur la durabilité des produits ont été mises en place. Enfin, certains marchés priorisent l'utilisation de matériaux naturels ou bas carbone. Malgré cette volonté politique, il existe toujours des frictions. « Il faut des réglementations pour débloquer tout cela », estime Florent Allais (URD ABI). Histoire que les autres marchés puissent bénéficier de la dynamique sur les biocarburants et la cosmétique. Mais pour Marc Delcourt (Global Bioenergies), bien que le problème principal soit financier, la clé résidera dans la volonté de tous de faire changer les choses.

« Les produits d'origine biologique, et d'une façon générale tous les produits renouvelables, sont et resteront plus chers que les produits d'origine fossile. Cela est vrai pour les biotechnologies mais pour tous les secteurs », constate-t-il. Cependant, il estime que cela ne sera pas temporaire : même si les procédés s'industrialisent et que les coûts diminuent, ils seront toujours supérieurs à ceux des procédés fossiles. Au centre du jeu ne se trouve pas seulement l'avenir industriel des biotechnologies, mais bien la lutte contre le changement climatique. « Il faut un mouvement global pour se diriger vers des matières renouvelables. Mais pour cela, il faut accepter de ne plus vivre dans l'opulence si l'on veut faire bouger les choses », conclut Marc Delcourt (Global Bioenergies).