Depuis près de vingt ans, le site sarthois du groupe de chimie fine allemand Axplora (ex-Novasep), situé au Mans, se consacre à la synthèse à façon (CDMO) d'anticorps monoclonaux conjugués (ADC – Antibody Drug Conjugates), des molécules qui traitent de manière ciblée les cellules cancéreuses. Composé d'une toxine chimique et d'un anticorps monoclonal reliés par un linker, ce type de molécule conjugue à la fois les qualités de la chimie et celles de la biologie. « On a commencé à travailler sur ces molécules en 2004. À l'époque, on ne savait pas que ça allait devenir notre cœur de métier. Maintenant, on est à 100 % sur cette famille de molécules », confirme Rachel de Luca, la directrice du site. Pour le compte de ses clients, environ 78 % de Big Pharma et 22 % de biotechs, le site manceau met au point les procédés de production d'ADC, pour soutenir les phases cliniques de développement de nouveaux médicaments, puis fournir les quantités commerciales, une fois l'autorisation de mise sur le marché obtenue. « C'est un vecteur de stabilité financière d'avoir ce profil de clients. À la fois, on accompagne l'innovation, c'est-à-dire la mise au point de nouveaux médicaments pour soigner des cancers qui n'ont pas encore de traitement, et on a aussi de plus en plus de ces produits en phase commerciale, notamment pour des grands groupes pharmaceutiques mondiaux, avec des traitements de routine pour des patients », détaille Rachel de Luca.
Mais malgré un positionnement stratégique sur le marché français de l'oncologie, innovant et en croissance, la concurrence reste de taille. Aussi bien en Europe (Suisse, Grande-Bretagne, Italie) qu'aux États-Unis, mais surtout en Asie, qui dispose de capacités d'investissement considérables : « Aujourd'hui, il y a des CDMO chinoises dans le domaine des ADC, qui offrent des prestations de services de R&D et de production », confirme la directrice du site, Et ceci, dans un contexte de réglementation plus stricte en Europe, auquel s'ajoute la volatilité de la main-d'œuvre postCovid-19. Dans un tel contexte, Axplora place le site du Mans au cœur de sa stratégie de différenciation axée sur la technologie. « Le site du Mans fait partie du dispositif stratégique, du point de vue du groupe. Depuis dix ans, on a affaire à un écosystème compétitif, et notre seule façon de nous développer consiste à poursuivre le développement de technologies de pointe dans le domaine anticancéreux », abonde Michel Spagnol, membre du conseil d'administration d'Axplora. D'autant que le site a pour avantages de se situer en zone périurbaine, et de disposer de terrains constructibles lui permettant d'augmenter ses capacités et d'accueillir de nouveaux projets, à l'avenir.
Un nouvel atelier pour produire des toxines
C'est ainsi que pour poursuivre sa croissance au sein de l'environnement hautement concurrentiel des anticancéreux, Axplora investit huit millions d'euros dans la construction d'un nouvel atelier de production d'ADC. « L' installation sera construite sur des surfaces déjà existantes, de 180 m2, au sein d'un bâtiment historique du site. Nous prévoyons une mise en service au dernier trimestre 2024, ainsi que quinze recrutements », précise Rachel de Luca. Le projet devrait bénéficier d'un financement de l'État, dans le cadre de sa candidature à l'appel à projets « industrialisation et capacités Santé 2030 » de France 2030. « Ce que nous recherchons, avec cet investissement, c'est l'augmentation de capacité, donc de la taille des lots, afin d'en réduire les coûts, et ce, pour les rendre accessibles à un plus grand nombre », poursuit Rachel de Luca. L'ambition n'est pas nouvelle pour le site manceau, qui avait déjà investi 4 M€, en 2013, dans le but de produire davantage de toxines d'ADC, et à plus grande échelle. S'en était suivie, en 2022, l'extension de l'atelier KiloLab2 de production de toxines – un investissement chiffré à 2,5 M€, qui avait bénéficié d'un soutien financier de France Relance.
En dix ans, une trentaine de millions d'euros ont ainsi été investis dans le site du Mans. Mais c'est en 2017 que le site a réellement adopté une stratégie de différenciation, avec un investissement décisif de 11 M€, qui a permis la mise en service d'une unité industrielle de bioconjugaison. « Décisif, car on est passé d'un simple site chimique à un site de biopharma », rappelle la directrice du site, tout en ajoutant que « ce mouvement vers la bioconjugaison avec des procédés en milieu aqueux a permis de pérenniser le site et de le moderniser ». Et également de le rendre plus attractif : en témoignent ses effectifs, qui sont passés de 93 employés en 2019 à environ 160, à ce jour.
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Une CDMO leader dans son domaine
Lorsqu'un client approche Axplora avec une voie de synthèse plus ou moins mature, les équipes du Mans se chargent de peaufiner son développement. « L'expertise du site manceau réside dans le scale-up – la montée en échelle – des procédés », abonde Rachel de Luca. Ce qui consiste à rendre le procédé plus robuste et à optimiser son rendement à des fins économiques et de pureté. Pour ce faire, le site dispose notamment d'un laboratoire de recherche et développement (R&D). « Nous y développons des procédés optimisés pour les clients », explique Bertrand Cottineau, le directeur R&D du site. L'objectif : tester différents paramètres en reproduisant les réactions de clients à petites échelles. Et ce, au moyen de nombreux appareils d'analyse très poussés, qui permettent de suivre l'évolution des molécules au cours du temps.
« Nous revendiquons d'être la CDMO numéro un dans le domaine des toxines et des ADC », se félicite ainsi la directrice du site. Le groupe, qui travaille uniquement sous accord de confidentialité (NDA), collabore ainsi avec au moins trois des huit à dix principaux groupes pharmaceutiques mondiaux, auxquels s'ajoute un panel de clients constitué de start-up et de biotechs. Parmi ces nombreux clients, « une grosse base travaille avec nous pour la partie production de toxines et de linkers », fait savoir Rachel de Luca. Avant de poursuivre : « Certains clients fournissent la toxine et l'anticorps et nous demandent de procéder à l'assemblage. D'autres, encore, nous demandent de produire la toxine, nous apportent l'anticorps, et réclament l'assemblage. C'est à la carte, avec une option de services intégrés, de la toxine au contrôle du médicament ADC. »
Ainsi, dans cet écosystème, où tous les keyplayers se connaissent, le site du Mans peut se targuer d'avoir gagné en visibilité et en notoriété, à tel point que certains de ses clients sont prêts à mettre tous leurs œufs dans le même panier. « Une fois que nos clients commencent à travailler avec nous, ils nous confient d'autres projets », témoigne la directrice. En atteste la durée moyenne de la relation avec des clients clés, qui s'élève à plus de dix ans.
Le site du Mans d'Axplora, en bref
- Chiffre d'affaires du groupe en 2021 : 500 millions d'euros
- Nombre de salariés sur le site du Mans : environ 160
- Installations : 1 bâtiment dédié à la fabrication des toxines, avec cinq ateliers – 1 bâtiment consacré à la bioconjugaison
- Montant investi depuis dix ans : environ 30 millions d'euros
Les ADC, des thérapies ciblées
L'anticorps monoclonal conjugué est composé de trois éléments : l'anticorps, la toxine et le linker. Dans le détail, l'anticorps monoclonal est une biomolécule qui a pour fonction de cibler les tumeurs avant leur destruction. La toxine chimique, aussi appelée payload, se charge de détruire les cellules cancéreuses. Et le linker, ou bras espaceur, qui rattache la toxine à l'anticorps, se charge de la libérer au bon endroit, le moment venu. « Il s'agit de thérapies ciblées et puissantes qui agissent plus localement », explique Rachel de Luca, la directrice du site d'Axplora au Mans. « Ce qui engendre plus d'efficacité et beaucoup moins d'effets secondaires, en comparaison avec des chimiothérapies classiques », complète Michel Spagnol, membre du conseil d'administration d'Axplora. Outre la production de toxines et de linkers, qui met en jeu des étapes de synthèse chimique dans du solvant organique, le site manceau assure aussi l'étape de bioconjugaison des ADC. Celle-ci, qui relève plutôt de la biologie, se déroule dans des « tampons aqueux » – des mélanges essentiellement à base d'eau, qui permettent de solubiliser les biomolécules.
