Au début de l'été dernier, sur le campus du Genopole, à Évry-Courcouronnes dans l'Essonne, la CDMO Yposkesi inaugurait sa toute nouvelle installation de bioproduction, consacrée à la fabrication de thérapies géniques et cellulaires, appelée B3. Pour ce projet initié dès 2021, impulsé par le désormais actionnaire majoritaire d'Yposkesi, SK Pharmteco, la CDMO a déboursé une enveloppe de 60 millions d'euros (voir aussi notre encadré).
Car Yposkesi est ambitieuse et vise à terme à doubler sa surface de production de lots cliniques et commerciaux de biothérapies aux normes GMP, pour répondre aux demandes de ses différents clients. Pour les essais cliniques, Yposkesi utilise des réacteurs allant de 50 à 200 l. Une dimension revue à la hausse pour le commercial, avec des réacteurs allant de 1000 à 2000 L.
« Une dimension, certes plus grande, mais à relativiser. Chez Sanofi Pasteur à Marcy-l'Étoile, les réacteurs contiennent en moyenne 8 000 l », tempère Louis-Marie de Montgrand, qui poursuit : « Ce changement d'échelle atout de même demandé quelques adaptations en termes d'ergonomie de l'espace de travail, avec des hauteurs sous plafond plus importantes, par exemple. »
Les nouvelles suites de production du B3 d'Yposkesi comprennent quatre zones, avec quatre jeux de SAS individuels pour le personnel, le matériel et les déchets. La CDMO peut donc se réjouir de produire pour quatre clients différents. « Du moins, pour le moment. Au sein des zones, des cloisons déplaçables et temporairement démontables ont été ajoutées pour adapter, si besoin, la configuration de la zone au procédé et aux exigences des clients » , ajoute le directeur.
Pour son nouveau bâtiment, Yposkesi a pu s'appuyer sur les enseignements glanés au fil de la construction et du fonctionnement du premier. À la différence près que, pour cette nouvelle installation, l'accent a été mis sur le sens unique : l'ensemble du procédé est réalisé dans une seule et unique suite, occupant un même espace sur toute la durée de la production du lot. Dans le B3, les flux d'entrée et de sortie de la matière ne se croisent ainsi jamais, à la différence de ceux du premier bâtiment.
« C'est une chose qui a beaucoup changé entre les deux bâtiments: les stratégies autour des cross contaminations. En tant que CDMO, nous travaillons pour beaucoup de clients différents. Il est absolument nécessaire d'éviter la rencontre entre les produits de nos clients qui se succèdent. C'est pour cela que le B3 a été pensé en flux unique », décrit Louis-Marie de Montgrand, qui ajoute: « D'un point de vue plus organisationnel, cela permet de dédier chaque salle de production à une étape et, par conséquent, de limiter l'occupation de chaque espace, et donc d'augmenter le nombre de lots possibles. Une seule suite peut permettre jusqu'à la production de quatre lots différents en simultané. »
Une logique qui impacte également le nettoyage: pour les biothérapies, les produits utilisés doivent assurer un nettoyage aseptique classique et des éléments de décontamination, qui s'opère généralement grâce à un contact physique de micro-gouttelettes d'eau oxygénée. Le décontaminant doit tout de même être ajusté à l'état et à la résistance du produit biologique. « Par exemple, les vecteurs de type lentivirus sont moins stables en conditions de production, la stratégie de décontamination peut ainsi être adaptée en termes de fréquence » , complète Louis-Marie de Montgrand.
Une logique de lean manufacturing
Autre innovation dans les nouvelles suites commerciales d'Yposkesi, le lean manufacturing, terme utilisé pour qualifier une gestion optimisée de la production, qui permet une amélioration en termes d'ergonomie, d'efficacité et une réduction du risque d'erreur. Une méthodologie qui avait déjà été lancée en pilote dans le premier bâtiment de la CDMO. « Chaque type de zone s'est vu attribuer une couleur. Bleu pour contrôle qualité, par exemple. De cette façon, l'opérateur réagit visuellement dans la zone dans laquelle il se trouve. Il existe ainsi une cohérence visuelle entre la tâche à accomplir et la couleur de la zone. C'est une sécurité en plus. Cela apporte un soutien supplémentaire à l'opérateur dans sa routine », image le directeur industriel.
Cette méthode se retrouve également au niveau des EMS (solution de monitoring environnemental). « Dans les suites, au niveau du plafond, des petites verrines lumineuses ont été ajoutées. En un clin d'œil, l'opérateur peut vérifier si certains paramètres, comme la pression, très importante en ZAC (N.D.L.R.: Zone à Atmosphère Contrôlée), sont conformes. Cela évite de retourner au tableau central qui peut se trouver dans une autre pièce pour vérifier la valeur, en cas de problème ou de doute », illustre Louis-Marie de Montgrand. Même son de cloche pour la zone technique. Malgré un coût important, Yposkesi a opté pour une zone technique totalement « marchable » au-dessus des suites. En cas d'investigations, la zone est ainsi plus facilement accessible pour identifier d'où vient le problème et intervenir au plus vite.
Un mode veille pour les flux d'air
Enfin, l'un des derniers éléments optimisés, et pas des moindres, quand il s'agit de salles propres, c'est celui du renouvellement de l'air.
Dans le B3, les taux de brassage sont compris entre 35 et 60 vol/h, selon les zones, avec des techniques de soufflage et de reprise de l'air à des endroits spécifiques pour permettre une bonne maîtrise des flux d'air. « Chacune des zones reçoit de l'air frais extérieur, préalablement filtré et traité. Et nous avons fait le choix du luxe. Dans chaque zone, nous avons mis en place un mode veille; en cas de réduction d'activité, cela permet de maintenir chaque zone aseptique », dépeint-il.
Le mode veille évoqué ici consiste en fait à arrêter les installations, en cas de sous-activité, pour engendrer des économies partielles d'énergie, le temps de l'arrêt. « Ce mode peut également être envisagé quand la régulation est moins contraignante, en cas d'absence d'activité sur une courte durée, comme la nuit ou le week-end, notamment pour la température, dans le respect des conditions validées » , poursuit-il.
Un choix plutôt économique en termes d'investissements, puisqu'il n'a pas nécessité d'équipements spécifiques, mais plutôt des stratégies d'arrêt puis de reprise, permettant une absence de contamination ou de dégradation des systèmes. « En Europe et aux États-Unis, nous arrivons encore à être innovants, par rapport aux thérapies géniques et cellulaires. Chez Yposkesi, nous avons plus de trente ans de savoir-faire et de connaissances au niveau des procédés, mais nous n'oublions pas la question technique et technologique », conclut le directeur. Un savoir qu'Yposkesi a visiblement su mettre à profit pour ses nouvelles installations.
Un projet sur trois ans
Ce projet d'Yposkesi aura, au total, pris plus de trois ans, avec une première pierre posée en 2021 et une réception des travaux, en mars 2023. « La phase de conception a été longue, même si nous avions bien anticipé. Nous avons soumis nos plans et notre projet directement à l'ANSM pour être sûrs de démarrer les choses correctement et partir sur des bases solides. En règle générale, les agences sont plutôt « facilitantes » pour trouver la meilleure solution technique et le bon compromis. Cette attitude positive de l'ANSM est aussi possiblement venue du fait que nous sommes arrivés avec beaucoup d'éléments en amont » , se félicite le directeur.
Après la préparation, la construction à proprement parler et ses chiffres qui impressionnent: « Au pic de la construction, le chantier a mobilisé 140 personnes par jour. En tout, 176 entreprises ont participé à ce projet, avec 240 typologies d'équipement. Juste pour donner quelques autres chiffres, pour ce nouveau bâtiment d'Yposkesi, appelé B3, ce ne sont pas moins de 4 500 m² de surface utile, 100 km de câbles, 3 000 m³ de béton, 3 000 m² de bardage et 7 km de tuyauterie », illustre Louis-Marie de Montgrand.
En ce début d'année, le site est encore en phase de qualification. « Nous avons choisi - et avons le luxe - de pouvoir prendre notre temps, avant de nous lancer dans la production commerciale. D'ici à deux mois, nous devrions être en pleine capacité. Actuellement, nous sommes à huit lots par an, nous aimerions multiplier ce chiffre par dix, d'ici à 2027 », ambitionne-t-il. Et ce nouveau site fonctionne étroitement avec la première installation, comme le rappelle Louis-Marie de Montgrand. « Ce nouveau bâtiment est également organisé selon une logique de back up très poussée. En cas de coupure d'électricité, le site peut quand même fonctionner. Et pas de problème pour les équipements, les deux bâtiments sont reliés par un tunnel. Ils sont considérés comme un seulet unique aux yeux de la réglementation. Cela simplifie les choses pour passer de l'un à l'autre », conclut-il.
