Difficile d'imaginer, il y a trente ans, que les thérapies géniques, dont la preuve de concept a été faite au sein du laboratoire Généthon, pourraient aujourd'hui donner lieu à des traitements pour bon nombre de maladies génétiques. « La recherche scientifique n'est jamais aboutie et on ne sait jamais où elle nous mène ! », ironise Frédéric Revah, le directeur général du Généthon.
Né en 1990 de la volonté de l'AFM Téléthon, le laboratoire avait pour objectif premier la recherche de solutions contre les maladies neuromusculaires, via notamment une meilleure compréhension des gènes à l'origine de ces pathologies. Un objectif qui a abouti à la plus grande banque d'ADN d'Europe. Et pour cause, puisque question chiffres, le Généthon impressionne. Dans sa banque d'ADN à Évry, sont ainsi stockés à -190 °C, dans de grandes cuves d'azote liquide d'environ 1 mètre 50, plus de 400 000 échantillons représentant 472 maladies répertoriées.
« Cartographier le génome permet d'en savoir plus sur les maladies, d'où l'importance d'avoir une collection importante. Avec une grande banque d'ADN, on peut comparer l'ADN des familles et faire le lien entre la présence de la maladie et la variabilité génétique. C'est de la génétique inversée en quelque sorte », explique Frédéric Revah.
Mais depuis 1990, cette vision du Généthon, très axée autour de la génétique et de la génomique, a progressivement évolué, se tournant de plus en plus vers le développement de médicaments.
Le Généthon, pionnier de la thérapie génique
« Aujourd'hui, le Généthon est un centre de recherche leader dans son domaine qui emploie 220 personnes et compte, en 2020, sept produits en essais cliniques pour des maladies du muscle, du foie, du système immunitaire et du sang », précise le directeur. Pour le laboratoire, le passage entre la génomique et les thérapies géniques a réellement débuté en 1997 avec la production de son premier lot de vecteurs de thérapie génique pour la recherche.
Et après plus de vingt ans de recherche sur ce segment, le Généthon affiche un pipeline bien fourni, le laboratoire comptant en effet sept thérapies géniques en phase d'essais cliniques, et sept en phase préclinique. « Le principe de la thérapie génique est relativement simple à expliquer, et a, d'ailleurs, été énoncé dès la fin des années 60. Au sein d'une cellule, l'ADN constitue une sorte de disque dur qui contrôle l'ensemble de son fonctionnement et de son métabolisme. Si une mutation touche une zone sensible de ce disque dur, alors cela aboutit à une pathologie. L'idée avec les thérapies géniques, c'est de venir remplacer le morceau d'ADN qui a muté en utilisant un vecteur viral afin de pénétrer dans la cellule », détaille Frédéric Revah.
Parmi les candidats-médicaments les plus avancés, le Lumevog, développé avec la biotech parisienne Gensight Biologics, actuellement en phase II/III contre la neuropathie optique héréditaire de Leber, ou encore l'AT-132, développé avec la biotech californienne Audentes Therapeutics, en phase II/III pour le traitement de la myopathie myotubulaire.
Mais outre la R&D, le Généthon peut également se targuer d'avoir un de ses médicaments de thérapie génique sur le marché. Et ce médicament, c'est le Zolgensma, initialement développé par les équipes du Généthon avant de faire l'objet d'un accord de licence mondial entre le laboratoire d'Évry et la biotech américaine Avexis, rachetée en 2018 par Novartis pour 8,7 milliards de dollars. Le Zolgensma a, en effet, été approuvé par la FDA en mai 2019 et un peu plus tôt, cette année, par les autorités sanitaires européenne et japonaise pour le traitement de l'atrophie spinale musculaire. Cette pathologie, due à un gène défectueux qui entraîne la destruction des neurones moteurs pour des fonctions musculaires essentielles, était jusqu'à présent incurable. Approuver c'est bien, mais pouvoir rendre les traitements accessibles aux patients à un coût abordable, c'est encore mieux.
Si le Zolgensma est aujourd'hui connu, ce n'est pas seulement pour sa technologie innovante, c'est aussi pour son prix. Cette biothérapie est le médicament le plus cher du monde, à deux millions de dollars l'injection. Un prix certes très élevé, mais qui peut s'expliquer par la complexité de la production des thérapies géniques. « Le coût d'une thérapie génique pour une maladie neuromusculaire, qui touche tout le corps, peut se résumer en deux chiffres : pour un vaccin, il faut compter 106 particules par dose. Pour une thérapie génique, ce sont 1015-16 particules par dose, et les doses injectées sont énormes », indique Frédéric Revah, qui poursuit : « pour rendre les thérapies géniques accessibles aux patients, et surtout les proposer à un coût raisonnable, il est nécessaire de mettre au point de nouvelles technologies de production. »
Christophe Hargoues / AFM-Téléthon Réduire les coûts de production
Dans les 6 000 m2 de laboratoires répartis sur deux étages, les chercheurs du Généthon s'attèlent donc à ces problématiques de bioprocédés avec pour objectif « d'augmenter la productivité par l'innovation », comme l'indique Patrick Santambien, le responsable de développement technologique du Généthon.
Dans des bioréacteurs ayant des capacités comprises entre 2 et 10 litres, les 35 chercheurs de l'équipe de Patrick Santambien travaillent ainsi sur des cultures cellulaires en suspension pour répondre à la question suivante : « Comment amener un produit issu de la recherche génétique vers l'outil de production industrielle pour le fabriquer dans des conditions GMP ? » L'idée est donc de passer de l'échelle préclinique à l'échelle industrielle, une étape de scale-up compliquée. « In fine, notre but est d'augmenter la productivité d'un facteur 100 pour générer le plus de matériel possible et augmenter le rendement. Pour cela, plusieurs solutions peuvent être envisagées, comme développer des cellules superproductrices, c'est-à-dire plus productrices que les cellules standard, et raccourcir le temps de culture. Le rendement peut aussi être augmenté en simplifiant l'étape de transfection ou en jouant sur les étapes de purification qui sont aujourd'hui très nombreuses. »
Et pour ce qui est de l'industrialisation de la production de ces thérapies géniques, le laboratoire peut compter sur son partenaire Yposkesi. « Pour le passage à l'échelle industrielle, c'est Yposkesi qui prend le relais. Tous leurs projets en développement se font dans des bioréacteurs de 200 litres », précise Patrick Santambien. Ce façonnier français, spin-off du Généthon, est en effet spécialisé dans la production de lots cliniques et commerciaux à grande échelle, de vecteurs viraux (virus adéno-associé (AAV)) et de lentivirus.
Toutefois, pour que les thérapies géniques développées par le Généthon puissent arriver sur le marché, des partenariats s'imposent. Des investissements de centaines de millions d'euros sont en effet nécessaires pour assurer le développement clinique de ces produits. Et ces partenariats sont le plus souvent réalisés avec des biotechs, américaines, qui plus est. « Pour nous, les partenariats sont un passage obligé pour arriver sur le marché, sinon nous manquons de moyens. La production par ces sociétés est un des éléments clés pour assurer l'accès de ces thérapies géniques aux patients. Et elles sont souvent américaines, car les levées de fonds en Europe ne sont généralement pas assez conséquentes », détaille Frédéric Revah.
Parmi les partenaires du Généthon, on retrouve ainsi Audentes Therapeutics, Sparks Therapeutics (acquis par Roche), Sarepta Therapeutics ou encore Avexis (acquis par Novartis) pour le Zolgensma.
Christophe Hargoues / AFM-Téléthon Des maladies rares à l'oncologie
Ce qui sert pour les maladies rares peut s'avérer utile pour des maladies plus communes. « La recherche scientifique déborde ! », plaisante Frédéric Revah. Développées à l'origine contre les maladies rares, les thérapies géniques sont également porteuses d'espoir dans d'autres aires thérapeutiques, comme celles de l'oncologie et des vaccins.
Et les chiffres parlent d'eux-mêmes : « Sur les 145 candidats-vaccins en phase préclinique, 60 utilisent une technologie héritée de la thérapie génique. En phase clinique, ce sont 16 candidats-vaccins avec cette technologie sur un total de 35. Quant à l'oncologie, elle représente 60 % des essais cliniques de thérapie génique. »
Un passage d'un segment à un autre qui s'explique par le fait que les thérapies géniques ne constituent pas simplement une nouvelle molécule à disposition des chercheurs, mais plutôt une nouvelle technologie, une nouvelle stratégie thérapeutique. « Pour mettre au point un nouveau type de traitement et le rendre accessible, il faut compter une génération », tranche le directeur du Généthon. Alors qu'aujourd'hui, ce sont les anticorps monoclonaux qui s'affichent comme les médicaments blockbusters des laboratoires pharmaceutiques, peut-être que demain ce statut sera celui des thérapies géniques.
