Article initialement paru dans le cahier spécial Normandie d'Industrie Pharma n°158
Connu pour la production des principes actifs de ses grands médicaments tels que Daflon, Coversyl ou Diamicron, le site de Bolbec (Seine-Maritime) d'Oril, filiale de Servier, n'en est pas moins un centre d'innovation clé, rattaché au nouveau centre de recherche du groupe, basé à Saclay (Essonne). Avec une spécialité tout à fait particulière.
Si on n'y pratique pas d'activités de drug discovery, le site assure, en revanche, toute la R&D dédiée au développement des synthèses chimiques des matières actives des futurs médicaments. « Nous travaillons en étroite collaboration avec les chimistes médicinaux de Saclay qui cherchent de nouvelles molécules. Ils nous fournissent des schémas de synthèse de substances qui ont su montrer de premiers signes d'activité. Mais on peut aussi fabriquer des intermédiaires pour continuer à faire de la diversité moléculaire et trouver des structures qui rencontreront encore mieux leur cible », confie Lucile Vaysse Ludot, directrice du Chemical and Analytical Development ou (CHAD) qui emploie 200 personnes (dont plus de 50 docteurs).
Pour cela, Bolbec dispose de laboratoires et d'installations pilotes, avec la possibilité de mettre en œuvre une palette de technologies très variées pour répondre à toutes les chimies possibles. En termes d'équipements, la directrice souligne que le site est particulièrement bien outillé en chromatographie préparative liquide haute performance, lit mobile simulé (SMB), ou fluide supercritique (SFC) qui sont des outils de purification aussi rapides qu'efficaces.
Ses équipes s'appuient par ailleurs sur un robot de high throughput screening, permettant de réaliser 48 réactions en parallèle pour déterminer des conditions opératoires en ouvrant le champ des possibles. « Nous commençons à utiliser de l'IA avec un algorithme qui nous permet d'accéder plus vite à des conditions opératoires optimales », poursuit Lucile Vaysse Ludot. En complément, cela fait plus de quinze ans que sont pratiquées la chimie en continu, l'analyse en ligne, ainsi que la chimie durable.
L'innovation, un état d'esprit
Ce qui fait le succès de cette entité, c'est de disposer d'un budget dédié et de ressources sacralisées, auxquels se sont ajoutés des soutiens de l'État, dans le cadre de son Plan de relance et du Programme d'investissements d'avenir. « L'innovation, c'est une disposition, un état d'esprit et des espaces de liberté qu'il faut accorder au chercheur », explique la directrice qui consacre une large partie de ses ressources à l'open innovation.
« Nous avons beaucoup de collaborations universitaires. D'abord, dans notre territoire normand. Nous nous appuyons sur l'université de Rouen Normandie et l'INSA Rouen qui possèdent un haut niveau d'excellence chimie, et avec lesquelles un laboratoire commun et une chaire industrielle ont été mis en place », ajoute Lucile Vaysse Ludot.
Le centre de Bolbec collabore notamment avec le Dr Julien Legros, reconnu en matière de Flow Chemistry, avec la plateforme rhônalpine Axe l'One, pour l'analyse en ligne, et avec bien d'autres laboratoires d'excellence en Europe, mais aussi en Angleterre, au Canada et jusqu'en Chine. Au total, onze lieux de collaboration différents.
La chimie verte au cœur des développements
Si Servier consacre autant d'importance au développement de procédés, c'est parce qu'il contribue à répondre à deux enjeux cruciaux de la production de principes actifs : la compétitivité et le développement durable. Chloé Copin, responsable RSE chez Oril, explique que le volet économique est surtout une priorité pour les produits déjà commercialisés pour améliorer leur compétitivité.
L'enjeu environnemental pèse davantage sur les molécules des prochaines décennies, pour lesquelles il faut imaginer des voies de production plus vertueuses. C'est ainsi que le développement chimique va s'appuyer sur les principes de la chimie verte qui ont été adaptés par une équipe de chimie durable.
« En 2015, nous avons élaboré un guide de choix de solvants qui sont notés de vert à rouge, en fonction de leur sécurité environnementale. En 2017, nous avons mis en place un green score qui est un outil d'écoconception couvrant les douze principes de la chimie verte. Il y a deux ans, nous y avons intégré des empreintes en matière de biodiversité et de gaz à effet de serre », poursuit Chloé Copin.
Tous ces outils permettent d'accompagner le développement de molécules dont les structures sont complexifiées par la recherche de sélectivités toujours plus poussées. De nouvelles familles se développent comme les ADC (conjugués anticorps-médicament) en oncologie ou les ASO (oligonucléotides antisens) en neurologie.
« Nous pensons que c'est un avantage concurrentiel fort que de maîtriser le développement de procédé. Même si nous sommes amenés à sous-traiter certaines de nos fabrications. Pour faire faire, il faut savoir faire ! », explique Lucile Vaysse Ludot.
« À Bolbec, on développe des procédés respectueux de l'environnement qui seront mis en œuvre, dans les prochaines années, pour les nouveaux médicaments. Ainsi, on intervient sur toute la chaîne et c'est très motivant pour les équipes », conclut la directrice du CHAD Oril.
