Spécial Normandie : Racheté par Icrom, Holodiag se renforce dans la filière pharma

C'est à Val-de-Reuil, dans sa Normandie natale, que Pierric Marchand avait choisi de s'installer, en 2006, pour créer son entreprise, après la soutenance de sa thèse sur la cristallisation appliquée aux molécules organiques. Près de deux décennies plus tard, Holodiag fait référence dans le développement de procédés de cristallisation des petites molécules, avec de nombreux clients à son actif, « de la plus petite biotech jusqu'à la plus grosse big pharma », souligne son dirigeant qui intervient à tous les stades de développement d'un médicament, au niveau des phases précliniques, puis cliniques, jusqu'à la production industrielle.

Au point qu'en juillet dernier, la Contract Research Organization (CRO), parmi les pionnières dans son domaine, a accepté une offre de rachat de la société italienne Icrom, avec laquelle elle travaillait déjà. Filiale du groupe familial français Proxis Développement dirigé par Arnaud Moor, Icrom, qui a déjà fêté ses cinquante ans, va ainsi devenir un partenaire privilégié pour Holodiag, grâce à son expertise dans l'externalisation pharmaceutique en matière de développement et de fabrication personnalisée de nouvelles entités chimiques (NEC), d'ingrédients pharmaceutiques actifs (API) génériques et de molécules 'haute technologie' difficiles à produire pour des formulations complexes.

Cette opportunité, Holodiag l'a saisie pour doubler de taille pour atteindre les 25 collaborateurs et déployer de nouveaux projets d'investissement.

Un enjeu de biodisponibilité

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Car dans le domaine pharmaceutique, et principalement la fabrication de principes actifs, la cristallisation répond à un double enjeu. D'une part, elle reste une méthode de purification incontournable. D'autre part, elle permet d'accéder aux différentes formes cristallines d'un composé, également appelées polymorphes.

Or la forme polymorphique peut influer sur la biodisponibilité d'une molécule dans l'organisme. Une prise de conscience intervenue au tournant des années 2000, avec la crise du ritonavir. Elle a été déclenchée par la découverte inattendue d'un nouveau polymorphe moins soluble de cet antiviral du laboratoire Abbott, indiqué contre le Sida. Cet épisode avait conduit au retrait du médicament du marché, et à sa reformulation.

« Les travaux sur l'état solide et la cristallisation viennent historiquement de la minéralogie. La chimie organique s'en est emparée dès la fin du XIXesiècle, tout en restant un sujet secondaire. C'est l'affaire du ritonavir d'Abbott, mais également des procès en propriété intellectuelle de GSK, qui ont déclenché la prise de conscience de l'industrie pharmaceutique qui en a fait un sujet à part entière », ajoute Pierric Marchand. Désormais, les différents polymorphes d'une molécule sont étudiés de façon approfondie pour éviter tout risque de perturbation dans le développement des médicaments.

Faciliter le process

Outre les questions de biodisponibilité, Pierric Marchand évoque aussi des enjeux de processabilité. Par exemple, la filtration peut être étroitement liée à la forme polymorphique d'une molécule. « Très souvent, une mauvaise filtration peut avoir pour origine un changement de forme cristalline », explique Pierric Marchand qui ajoute que toutes les formes cristallines d'une molécule ne sont pas forcément décrites dans la littérature.

« Sur une molécule donnée, s'il n'y a pas d'informations sur le nombre de formes existantes, nous pouvons aussi générer de la connaissance sur la molécule. Cela entre dans le cadre de nos savoir-faire et de nos services de caractérisation physicochimique de l'état solide », ajoute le dirigeant.

L'étape suivante consiste en la mise au point de procédés de cristallisation en réacteurs de quelques litres. « On sélectionne des solvants. On étudie la solubilité. On met au point des conditions pour cristalliser les produits, avec des exigences en termes de pureté, de rendement, de forme et de taille de particule », poursuit-il. Le procédé sera ensuite transféré et mis en œuvre à plus grande échelle chez le client, dont il devra intégrer les installations.

« Nous échangeons avec les clients pour connaître les caractéristiques du réacteur final de plusieurs milliers de litres, du filtre, du sécheur. Toutes ces informations sur les équipements de production sont prises en compte, dès le début, pour définir les limites dans lesquelles il faut rester. Si le procédé a été mis au point convenablement et s'il est suffisamment robuste, la montée en échelle se fera sans difficulté », complète Pierric Marchand.

Vers une connaissance approfondie de l'état solide

La connaissance du polymorphisme est un sujet qui monte en puissance. De même que tout un ensemble de prestations analytiques (identification de l'état solide, distribution granulométrique, développement de méthodes analytiques…). « Nous développons une activité de CRO, depuis près de vingt ans, mais cela fait cinq ans que ça s'accélère », estime le dirigeant qui évoque l'impulsion des autorités de santé qui ont augmenté leurs exigences, en particulier au niveau de l'ICH Q8, une directive qui établit des principes pour le développement pharmaceutique, avec l'objectif d'assurer une conception robuste des produits et des procédés de fabrication.

On n'a donc pas fini d'entendre parler d'état solide et de cristallisation dans la chimie fine pharmaceutique, grâce à Holodiag qui conserve son nom, son dirigeant, ses activités historiques, ainsi que son ancrage territorial, dans un bassin pharmaceutique normand dynamique qui a toujours su porter l'entreprise.