« S'il y a bien eu un point positif dans la crise du Covid-19, c’est la crédibilisation des technologies à ARN messager », décoche Bruno Pitard, directeur de recherche en cancérologie et immunologie au CNRS de Nantes (Loire-Atlantique). Après vingt-cinq ans dans le milieu, son constat est sans équivoque : « Les vaccins développés par BioNTech et Pfizer et par Moderna sont terriblement efficaces. Aujourd’hui, tout le monde les veut ! »
Frank Nestle, le directeur monde de la recherche de Sanofi, loue « une nouvelle modalité thérapeutique née pendant la pandémie, désormais bien comprise et qui a prouvé sa capacité de fonctionnement ». Le point culminant d’une course engagée en 1990, lorsqu’une équipe américaine affirmait dans la revue Science qu’il était possible de modifier le comportement d’une cellule avec l’injection d’ARN messager (ARNm).
Avec la pandémie, l’ARNm a gagné une légitimité pour la vaccination. Mais la compétition ne fait que commencer. Cette technologie n’est pas spécifique au SARS-CoV-2 et la réussite face au coronavirus a enflammé les challengers. Le tout est de trouver un bon antigène et d’avoir un transporteur pour faire entrer l’ARNm dans la cellule. Les projets s’accumulent désormais dans les pipelines des industriels. Depuis sa création en 2010, Moderna n’a pas chômé et cherche à décrocher la première place avec de nouveaux vaccins s’appuyant tous sur l’ARNm.
Nous ciblons des virus contre lesquels il n’existe aucun autre vaccin sur le marché, comme le Zika, le Nipah et le VIH.
— Stéphane Bancel, fondateur et PDG de Moderna
Cette biotech américaine en développe une dizaine et cible « des virus contre lesquels il n’existe aucun autre vaccin sur le marché, comme le Zika, le Nipah et le VIH, affirmait en octobre 2020 Stéphane Bancel, le Français fondateur et PDG du laboratoire, aux étudiants de CentraleSupélec. Pour donner un ordre de grandeur, depuis 1980, les scientifiques à travers le monde ont découvert 82 virus qui créent des maladies chez l’homme. Aujourd’hui, il y a sur le marché des vaccins contre seulement deux de ces virus. »
Des pistes pour soigner certains cancers
Sanofi cherche aussi à se placer. En plus du développement d’un vaccin ARNm anti-Covid avec l’américain Translate Bio, le laboratoire français industrialise le procédé. En moins d’un an, il a annoncé la construction de deux sites de production de vaccins, à Neuville-sur-Saône (Rhône) et à Singapour. Des investissements respectifs de 490 millions et 400 millions d’euros pour des usines inédites, digitales et entièrement modulables, capables d’utiliser la technologie ARNm. Les procédés industriels similaires malgré une cible différente seraient d’ailleurs l’un des plus grands avantages de la production de ces vaccins.
L’ARN messager ouvre aussi de nouvelles voies pour combattre le cancer. De la même manière qu’avec la vaccination, l’injection va pousser l’organisme du patient à produire une cible – il s’agira ici d’une protéine tumorale –, l’équivalent d’un antigène pour les cancers.
« Dans le cas du cancer du foie, 70 % des patients fabriquent une certaine protéine tumorale, détaille Bruno Pitard. On peut faire un ARNm qui code cette protéine et on demande au système immunitaire de réagir spécifiquement pour détruire les cellules qui l’expriment. » Les recherches portent aussi sur les cancers de la prostate, de l’ovaire, du sein… La biotech allemande BioNTech est pour l’instant en tête dans cette catégorie, avec 13 projets, dont l’un en phase 2 de développement clinique.
Pourtant, la recette miracle a un grand défaut : il faut avoir un bon antigène. C’est là que le bât blesse pour traiter certains cancers et maladies infectieuses. Mais la technologie à ARNm offre des alternatives, des raccourcis. Il est ainsi possible de se passer d’antigène dans quelques cas si l’on peut identifier des anticorps compétents. Ces derniers sont produits par le système immunitaire et neutralisent les antigènes.
Certains patients ont réussi à se débarrasser du VIH. On peut donc regarder quels types d’anticorps ils ont produits. Si l’on connaît déjà les anticorps, on peut en ressortir les séquences codantes et en faire des ARNm.
— Directeur de recherche en cancérologie et immunologie au CNRS de Nantes
« Certains patients ont réussi à se débarrasser du VIH. On peut donc regarder quels types d’anticorps ils ont produits. Si l’on connaît déjà les anticorps, on peut en ressortir les séquences codantes et en faire des ARNm », développe Bruno Pitard. Une fois injectés dans un tissu musculaire, ils provoqueront une réponse immunitaire, évitant de passer par l’étape antigène.
Rééducation du système immunitaire
Une autre possibilité concerne certaines maladies auto-immunes. Début 2021, une équipe de BioNTech a publié dans la revue Science des données précliniques portant sur l’utilisation de l’ARNm pour éliminer chez des souris une maladie équivalente à la sclérose en plaques. L’idée est de rééduquer le système immunitaire qui, dans le cas de la sclérose en plaques, attaque des cellules saines et conduit le corps à s’attaquer lui-même.
Pour le calmer, il faut faire intervenir des cellules régulatrices. Il s’agit de produire, dans un contexte non inflammatoire, un ARNm codant pour la protéine attaquée afin d’empêcher cette attaque. Cette approche pourrait s’appliquer pour la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
Les marchés à conquérir sont nombreux. « BioNTech et Moderna seront certainement les leaders dans ce domaine, estime Bruno Pitard. Ils ont changé de dimension avec la crise. Ils ont un coup d’avance et ne vont pas se priver de décliner la technologie. » Pourtant, il ne faut pas enterrer leurs concurrents tout de suite. Sanofi, partenaire de BioNTech en oncologie depuis 2015, entend désormais mettre les bouchées doubles sur cette technologie.
En 2020, il a renforcé ses accords financiers avec l’américain Translate Bio… et s’est emparé le 9 avril dernier de Tidal Therapeutics, spécialiste de l’ARNm. Si nous sommes bien arrivés dans le futur de la vaccination, la compétition, elle, ne fait que commencer.
Julien Cottineau et Simon Philippe
Comment fonctionnent les vaccins de Moderna, Pfizer-BioNTech et CureVac ?
Les ARNm sont des molécules essentielles du vivant. Ils servent de plan de fabrication de nos protéines. Dérivés de petites parties d’ADN, ils permettent aux cellules de concevoir des outils à partir de l’information brute contenue dans nos chromosomes. Un ARNm permet de construire une porte, un autre s’occupe de développer un transporteur ou un moyen de reconnaissance. C’est ce mécanisme qu’exploitent les vaccins de Moderna, de Pfizer-BioNTech et de CureVac.
Le principe est simple : pousser notre cellule à créer une cible. L’ARNm contenu dans ces vaccins va apporter les pans de fabrication d’une molécule propre au SARS-CoV-2, la protéine Spike, ou S. Cet antigène, une fois produit par nos cellules, sera reconnu par notre système immunitaire. Notre corps organisera donc une réponse défensive, notamment en produisant des anticorps spécifiques à la protéine Spike et au Covid-19. Un entraînement salutaire qui permet une élimination rapide du pathogène en cas de réelle infection.
« Les avancées récentes vont nous permettre d’intensifier nos efforts », promet Frank Nestle, le directeur monde de la recherche de Sanofi
Propos recueillis par Julien Cottineau
Distancé dans la course aux vaccins contre le Covid-19, le labo français développe un vaccin ARNm avec Translate Bio et travaille depuis plusieurs années sur cette technologie.
En mai, lors de la conférence annuelle Asco qui réunit les experts de la lutte contre le cancer, vous avez décrit la technologie de l’ARNm comme une fabuleuse nouvelle modalité. Qu’est-ce qui a vraiment changé ?
Nous avons désormais une meilleure compréhension de la manière dont le corps réagit avec la technologie de l’ARNm, surtout sur la façon dont elle active et entraîne le système immunitaire à réagir. Nos équipes de R & D peuvent ainsi accélérer leurs travaux dans les vaccins, mais aussi dans d’autres aires thérapeutiques comme l’oncologie et l’immunologie. Ces avancées vont nous permettre d’intensifier nos efforts sur l’utilisation des nanoparticules d’ARNm, en particulier dans le cadre de nos collaborations avec nos partenaires Tidal Therapeutics, Translate Bio et BioNTech.
L’ARNm semble afficher un réel profil de sécurité pour les vaccins anti-Covid, mais avec encore peu de recul. Y a-t-il des inquiétudes sur la sécurité à long terme ?
La sécurité demeure au premier rang de nos priorités. C’est le cas pour les médicaments et les vaccins recourant à des technologies maîtrisées, mais aussi pour les nouvelles, à l’instar de l’ARNm et des nanoparticules lipidiques qui les délivrent aux cellules. Cette approche a été étudiée pendant plus d’une dizaine d’années et dans de nombreuses configurations par des sociétés comme BioNTech. Le développement et les processus d’approbation des thérapies à ARNm se poursuivront ces prochaines années tandis que cette technologie se déclinera dans de futurs médicaments, avec un haut niveau de vérification de la sécurité à chaque étape.
Depuis quand travaillez-vous sur l’ARNm, et sur quelles aires thérapeutiques ?
Sanofi collabore depuis 2018 avec Translate Bio. Ce partenariat est centré sur le développement de vaccins ARNm contre les maladies infectieuses. Notre vaccin candidat commun contre le Covid-19 en est un exemple. Nous collaborons aussi avec BioNTech depuis 2015 pour construire une plate-forme ARNm afin de développer des traitements contre des maladies non infectieuses, notamment en immuno-oncologie. Avec l’acquisition de Tidal Therapeutics cette année, nos programmes de R & D en immunothérapie et dans les maladies inflammatoires vont se renforcer significativement.
Disposez-vous de programmes cliniques avancés dans le domaine de l’ARNm ? Et à quelle échéance mettrez-vous sur le marché de tels traitements ?
Nos programmes ARNm sont actuellement soit en phases précliniques soit en phases précoces de développement clinique. Aujourd’hui, cette technologie et ses futures applications potentielles sont très prometteuses, mais il est prématuré de se prononcer sur l’échéance à laquelle nous pourrions mettre de tels médicaments sur le marché.
© M. Hoetzel / DGPh
