Hépatite B, papillomavirus… Avant AstraZeneca, d’autres vaccins réhabilités après avoir été mis en cause pour des effets indésirables

Suspendu en France le 15 mars, le vaccin d’AstraZeneca contre le Covid-19 pourra à nouveau être utilisé à partir de ce vendredi 19 mars après-midi. L’Agence européenne du médicament (EMA) "confirme que ce vaccin est très efficace contre l’apparition de formes graves [du Covid-19] mais qu’il est aussi sûr, sans danger, qu’il n’est pas associé à une augmentation du risque global de caillots sanguins", a insisté le Premier ministre Jean Castex, lors d’une conférence de presse le 18 mars. Si l'Europe n'établit pas de lien direct entre les cas de thromboses signalés et la vaccination avec AstraZeneca, elle ne peut néanmoins l'exclure totalement.

Dans un bulletin publié le 11 mars, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) faisait état de 0,66% d'effets indésirables liés aux 454 545 injections d'AstraZeneca réalisées entre le 6 février 2021 et le 4 mars. Sur les 3 013 cas problématiques, deux tiers étaient jugés "non graves". Si cette statistique de 0,66% semble faible, elle est cependant supérieure à celles condensant les effets indésirables induits par les vaccins anti-Covid Pfizer (0,19%) et Moderna (0,12%) depuis leurs mises sur le marché respectives. Est-ce beaucoup pour un vaccin ? Pourquoi les autorités sanitaires continuent d’estimer que le produit d’AstraZeneca présente un rapport bénéfice-risque favorable ? Répondre à ces questions nécessite un petit retour en arrière… et un focus sur les autres vaccins, hors Covid-19.

2009, les vaccins contre la grippe H1N1

En 2010, l’ANSM publiait un bilan actualisé de pharmacovigilance (le suivi dans la "vie réelle" des effets secondaires) des vaccins utilisés lors de la campagne contre la grippe H1N1. Si cette vaccination a connu peu d’engouement en France, les produits utilisés (commercialisés uniquement le temps de la pandémie) avaient-ils suscité des motifs d’inquiétude ? Pour dresser son bilan, l’autorité sanitaire utilise plusieurs outils : son propre programme de surveillance des effets indésirables, mais aussi des études pharmaco-épidémiologiques menées avec différents organismes pour surveiller des populations à risque ou pour confirmer un éventuel signal émergent de la notification spontanée.

Pour les vaccins contre la grippe H1N1, un certain nombre d’événements indésirables dits "d’intérêt particulier" avaient fait l’objet d’un suivi attentif : affections du système nerveux, notamment le syndrome de Guillain-Barré, mais aussi les névrites, les convulsions, les paralysies faciales, les encéphalites; des réactions anaphylactiques, des vascularites, des échecs vaccinaux confirmés cliniquement et biologiquement et des décès.

Sur la période du 20 octobre 2009 au 28 mars 2010, plus de 5,7 millions de personnes avaient été vaccinés dont environ 4,1 millions par Pandemrix (du laboratoire anglais GSK) et 1,6 million par Panenza (du laboratoire français Sanofi Pasteur). Avec, en face, 4 428 notifications spontanées d’effets indésirables (80 % par les professionnels de santé et 20 % par les patients), dont 3 855 avec Pandemrix (dont 178 cas graves), vaccin pour lequel un lien avec la survenue de narcolepsie a finalement été établi en 2018, sans que puisse être établie une "relation de causalité". 549 effets indésirables (dont 87 cas graves) avaient été notés avec Panenza. D’où un taux de notification de l’ordre de 9,4/10 000 vaccinés et 3,4/10 000 respectivement… bien inférieur donc au taux de 66/10 000 vaccinés récemment observé pour AstraZeneca. Différence notable néanmoins : depuis 2011, les patients français peuvent réaliser eux-mêmes des déclarations d’effets indésirables, jusqu’alors réservées aux professionnels de santé et aux fabricants de ces produits, qui devaient remonter celles de la population. Ils disposent depuis 2017 d’un site dédié, qu’il s’agisse d’effets indésirables liés aux médicaments, aux tatouages, aux cosmétiques ou dispositifs médicaux.

Parmi les cas graves recensés par l’ANSM sur toute la campagne vaccinale H1N1 figuraient 21 décès, 4 chocs anaphylactiques, 9 cas de purpura thrombopénique immunologique (PTI), 6 poussées de sclérose en plaques et 9 syndromes de Guillain-Barré. "Au vu des données cliniques et biologiques disponibles pour la majorité de ces observations, une association causale entre l’effet indésirable grave observé incluant les effets indésirables d’intérêt particulier et la vaccination ne peut être établie." Le nombre de syndromes de Guillain-Barré décelés avait été comparé à sa survenue moyenne par an dans la population générale en France, et s’était montré largement inférieur. La tendance étant la même côté européen, il n’y avait pas eu "de signal d’alerte particulier pouvant remettre en cause le profil de tolérance de ces vaccins".

1998 : l’affaire des vaccins contre l’hépatite B

En 2016, après 17 ans d'enquête, la justice a conclu le dossier des vaccins contre l'hépatite B par un non-lieu. Les vaccins étaient suspectés de causer certaines pathologies neurologiques, comme la sclérose en plaques. Les juges ont tranché pour l'absence de "causalité certaine". L'affaire judiciaire débute en 1998, quatre ans après le lancement par le ministre de la Santé de l’époque Philippe Douste-Blazy d’une large campagne de vaccination, qui couvre vingt millions de Français. Le vaccin n'est pas obligatoire, mais fortement recommandé. Plusieurs cas d’atteintes neurologiques démyélinisantes, telle la sclérose en plaques, sont signalés, une soixantaine de victimes sont recensées. Un premier rapport d'expert, à charge contre le vaccin, est remis en 2002. Mais il est jugé peu crédible car le médecin n'est pas spécialiste de la question. Quatre ans plus tard, un nouveau rapport conclut au contraire que la campagne de 1994 n'était pas injustifiée, et que le lien entre vaccin et sclérose en plaques est incertain. L'affaire est relancée en 2008, lorsque des responsables de Sanofi et GSK sont mis en examen pour "tromperie aggravée". En outre, le laboratoire Sanofi Pasteur MSD (à l’époque joint-venture européenne dans les vaccins entre le français Sanofi Pasteur et l'américain Merck) avait été mis en examen en tant que personne morale pour "homicide involontaire" après le décès d'une patiente en 1998 d'une sclérose en plaques.

Sanofi Pasteur a néanmoins été condamné dans quelques cas à dédommager des victimes ayant développé des scléroses en plaques. Des décisions au cas par cas. La Cour de justice européenne stipule en effet qu’"en l’absence de consensus scientifique, le défaut d’un vaccin et le lien de causalité entre celui-ci et une maladie peuvent être prouvés par un faisceau d’indices graves, précis et concordants". Le rapport bénéfice-risque du vaccin est néanmoins toujours jugé favorable par les autorités : le vaccin contre l’hépatite B, utilisé chez les enfants de 0 à 15 ans, fait partie de ceux rendus obligatoires en 2018. Rendant crucial le vaccin hexavalent de Sanofi, qui ne sort de l’usine de Marcy-l’Étoile (Rhône) qu’après 1 200 tests.

2013 : le cas Gardasil, contre le papillomavirus

En 2013, des patientes mettent en cause le Gardasil, vaccin prévenant les lésions causées par le papillomavirus (également appelé HPV). Une jeune femme porte plainte contre Sanofi Pasteur MSD et l’ANSM, accusant le Gardasil d’être à l’origine de sa sclérose en plaques. En 2011, d’autres patientes avaient déjà saisi des commissions régionales d’indemnisation des accidents médicaux, se plaignant également des effets secondaires de ce produit lancé en 2006. Recommandée par le ministère de la Santé pour éviter aux jeunes filles de contracter un cancer du col de l’utérus, cette vaccination est alors soutenue par l’OMS, la FDA américaine et l’EMA… mais écartée par le ministère japonais de la Santé. Le Gardasil, vendu à l’international par Merck-MSD et en Europe par Sanofi Pasteur MSD, est un véritable "blockbuster" à travers le monde.

Les autorités sanitaires françaises diligentent une large étude sur le risque de survenue de maladies auto-immunes en lien avec cette vaccination, réalisée chez 2,2 millions de jeunes filles âgées de 13 à 16 ans. "Les données de pharmacovigilance, internationales et nationales, avec un recul de plus de sept ans, ne permettent pas de retenir l’existence d’un lien de causalité entre cette vaccination et les événements indésirables graves qui lui ont été attribués en France", conclut dans un rapport de juillet 2014 le Haut Conseil de la santé publique. Sur 170 millions de doses délivrées dans le monde, "les taux de notification estimés à ce jour, tant pour les cas toutes gravités confondues (2 à 5 / 10 000 doses) que pour les cas graves (0,7 à 0,8 / 10 000) demeurent proches de ceux observés dans un bilan de pharmacovigilance établi deux années auparavant tant à l’échelon international que national. (…) Quant aux manifestations auto-immunes rapportées, sans lien causal établi, qui font l’objet d’une attention médiatique particulière au niveau national, leur nombre reste faible et inférieur à celui observé dans la population générale de même âge, sur la base des données d’incidence et de prévalence disponibles. En France, il correspond à 160 cas notifiés pour plus de 5,8 millions de doses délivrées parmi lesquels ont été dénombrés 24 cas de sclérose en plaques survenus chez des patientes d’âge moyen de l’ordre de 18 ans (extrêmes : 15 - 25 ans)."

Le Gardasil est alors réhabilité par le président de la République François Hollande : "le vaccin a fait la preuve de son efficacité, aussi d’ici cinq ans nous doublerons la couverture vaccinale contre le cancer du col de l’utérus". Dans l’espoir d’éradiquer à terme cette maladie, en 2019, la Haute Autorité de santé (HAS) a même recommandé d'élargir la vaccination contre les papillomavirus humains à tous les adolescents de 11 à 14 ans révolus, garçons compris. Depuis le 31 décembre 2020, MSD a remplacé son vaccin quadrivalent par une version nonavalente de ce vaccin anti-HPV, pour répondre à la stratégie vaccinale recommandée depuis 2017.

2018 : l’extension de la couverture vaccinale

Mais la défiance envers les vaccins a pris un tournant dramatique avec la recrudescence de virus qui auraient pu appartenir au passé, comme la coqueluche, la rougeole, la méningite, la poliomyélite et la variole. Ce qui a poussé la prédécesseure d’Olivier Véran, Agnès Buzyn, à peine nommée ministre de la Santé, à étendre la couverture vaccinale de trois à onze vaccins obligatoires au 1er janvier 2018. 1,5 million d’enfants sont concernés chaque année.

Tollé chez de nombreux parents. En vue de rassurer, l’ANSM a alors étudié l’ensemble des effets indésirables notifiés sur la période 2012-2017 afin de disposer d’un état des lieux avant l’obligation vaccinale et sur les six premiers mois de sa mise en œuvre. Sur les deux périodes, "les effets indésirables rapportés sont de même nature. Ces effets indésirables sont connus, transitoires et mentionnés dans la notice des vaccins", insiste-t-elle dans son rapport publié en juin 2019. Elle recense alors 962 déclarations d’un ou plusieurs effets indésirables pour un total de 38 millions de doses vaccinales administrées entre 2012 et 2017, puis 75 déclarations au cours du premier semestre 2018. "Durant le 1er semestre 2018, le profil de sécurité est comparable à celui observé sur les données de 2012-2017. Ces données confirment la sécurité des vaccins obligatoires pour les enfants de moins de 2 ans."

Entre 2012 et 2017, "le nombre de cas notifiés, toute gravité confondue et par année de vaccination, a augmenté de 30,5%, souligne néanmoins le rapport. Cette tendance a essentiellement concerné les cas non graves". Sur cette période, "les taux de notification annuels moyens pour 100 000 enfants vaccinés étaient de 6,5 après vaccination avec les vaccins combinés (dirigés contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la polio, l’haemophilus influenzae b et l’hépatite B); de 5,0 après vaccination avec le vaccin contre le pneumocoque; de 3,9 après vaccination contre le méningocoque conjugué de sérogroupe C et de 5,7 après vaccination contre la rougeole, les oreillons, et la rubéole (ROR)". Là encore, la surveillance n'a abouti à aucune alerte particulière et le bénéfice-risque reste très largement favorable. Ce qui n'exclut pas, comme pour tout traitement médicamenteux, un risque isolé.