Chaque individu aura-t-il, un jour, son propre jumeau numérique ? Un double virtuel qui permettrait d'anticiper et d'ajuster un traitement thérapeutique, un acte chirurgical ou l'usage d'un dispositif médical ? C'est en tout cas l'objectif du programme européen CompBio-Med2, qui vise à mettre en place un Centre d'excellence en Biomédecine computationnelle. La discipline est émergente. Elle consiste à introduire la simulation dans le domaine de la médecine, avec des approches in silico complexes pour permettre aux cliniciens de développer et d'affiner des stratégies de médecine personnalisée. Le programme est d'ailleurs d'envergure car il promet de mobiliser du calcul de haute puissance (HPC), avec des codes de calcul revisités. D'ailleurs, il réunit des membres issus du milieu universitaire et de l'industrie dans les domaines du numérique et de la santé, avec une enveloppe de 8,3 millions d'euros sur la période 2019-2023. Néanmoins, l'objectif d'arriver à proposer un jumeau numérique complet du corps humain relève encore de la science-fiction. Pour autant, morceau par morceau, le corps commence à être numérisé en partant de données expérimentales, puis modélisé, et des ébauches de jumeaux numériques apparaissent, avec des cas d'usage qui se multiplient.
Le drug discovery est typiquement un domaine où le numérique peut apporter une contribution considérable pour accélérer l'identification de candidats-médicaments. La start-up Iktos s'en est fait une spécialité. Traditionnellement, le travail de la chimie médicinale consistait à identifier des cibles biologiques (protéines ou gènes) pour ensuite screener des dizaines de milliers de molécules susceptibles de provoquer une activité. Un processus qui revient à chercher une aiguille dans une botte de foin ! L'idée d'Iktos est d'utiliser des modèles génératifs, aujourd'hui popularisés par ChatGPT, et de les entraîner par apprentissage profond (deep learning) sur des bases de données publiques de molécules chimiques, afin qu'ils puissent imaginer des structures chimiques les mieux adaptées à des cibles. Une méthode qui peut permettre de réduire, de quelques années à quelques mois, la découverte de candidats-médicaments. Pour commencer à parler de jumeau numérique dans ce domaine du drug discovery, regardons du côté de la start-up Theranexus. Positionné sur les maladies neurologiques rares depuis sa création, il y a une dizaine d'années, son portefeuille compte encore des molécules développées avec une approche de chimie médicinale classique, sur la base de cibles thérapeutiques découvertes à la paillasse, en utilisant la biologie expérimentale. Cependant, plus récemment, la société s'est aussi lancée dans la modélisation de cerveaux sains et atteints de maladies rares, en se concentrant principalement sur les cellules neuronales et gliales. Mathieu Charveriat, cofondateur de la société, évoque à ce titre le projet AIstroSight, en collaboration avec l'Inria notamment, dans lequel des données de la littérature (données de protéomique, transcriptomique, imagerie médicale, essais cliniques…) vont être compilées grâce à l'IA. L'objectif est de mieux comprendre les processus moléculaires et cellulaires impliqués dans les maladies neurologiques rares, dans le but d'identifier des cibles - par exemple, une molécule qui s'accumule dans le cerveau comme dans la maladie de Batten - pour mettre, ensuite, au point des molécule candidates in silico.
Cette modélisation cellulaire, c'est justement le cœur de métier de la jeune société Deeplife, créée en 2019, qui développe une plateforme au service d'industriels de la pharmacie. Elle utilise des modèles de deep learning qu'elle entraîne sur des térabits de données multi-omiques, extraites de la littérature, explique Jean-Baptiste Morlot (cofondateur et CTO). Ceci permet de modéliser des cellules, sans avoir à s'intéresser aux mécanismes chimiques et biologiques qui se produisent à l'intérieur. Cette modélisation offre une compréhension suffisante du comportement des cellules pour identifier ensuite des cibles ou repositionner des médicaments.
Les essais cliniques à l'heure du numérique
Après cette étape de drug discovery, place aux essais cliniques. Ils font appel, à leur tour, à des concepts de jumeaux numériques que sont les bras de contrôle externe. Quentin Klopfenstein, data scientist pour la société Owkin, rappelle que les essais cliniques passent par la réalisation d'essais randomisés, dans lesquels une partie des patients reçoivent le candidat-médicament, et l'autre, un traitement standard, voire un placebo. Mais il ajoute que, dans le cas des maladies rares, il est parfois impossible de conduire ce type d'essais randomisés, compte tenu des faibles cohortes de patients, et parce que, d'un point de vue éthique, il peut être difficile de ne pas administrer un traitement, même s'il reste expérimental. D'où l'intérêt de développer des populations jumelles, en s'appuyant sur d'anciennes données de patients recueillies en dehors de l'essai clinique, qui pourront faire office de bras de contrôle pour tester l'efficacité d'un médicament.
Christophe Battail, chercheur en bio-informatique, directeur adjoint du laboratoire Gen&Chem (CEA Grenoble), applique, pour sa part, le concept de jumeau numérique à la pharmacologie. Cette discipline scientifique explore les mécanismes d'interaction entre une substance active et l'organisme dans lequel elle est censée agir, dans un but thérapeutique. Elle permet ainsi de découvrir, de développer et d'utiliser au mieux des médicaments. L'objectif final étant d'obtenir un rapport bénéfice / risque le plus favorable possible pour le malade, un sujet particulièrement crucial pour les médicaments « à marge thérapeutique réduite », pour lesquels la toxicité a vite fait de l'emporter sur le bénéfice. La pharmacologie est une discipline qui reste cependant très silotée, avec de nombreuses sous-catégories (pharmacocinétique, pharmacodynamique, pharmacogénomique…) pouvant travailler à différentes échelles, nous apprend le chercheur. Les modèles sont en effet multi-échelles, c'est-à-dire, dans l'espace (du subcellulaire à l'organe, du comportement individuel à l'interaction avec l'environnement) et dans le temps (sur des durées variables, de l'ordre de la milliseconde à plusieurs décades, pour un suivi tout au long de la vie). D'où le projet, dans le cadre du PEPR Santé numérique, de développer un jumeau numérique pharmacologique qui pourrait être basé sur la réunion de tous les modèles déjà existants, pour créer un métamodèle capable de soutenir au mieux le travail des cliniciens.
Plus connu pour ses activités dans le domaine des gaz industriels et médicaux à travers la fourniture d'oxygène, le groupe Air Liquide s'intéresse, pour sa part, à un nouveau type de service : la modélisation du parcours de soins à domicile. Mehdi Rahim, chercheur dans l'équipe Computational and Data Science, explique que le projet de son groupe est désormais de consolider tout un ensemble de data, issues à la fois d'appareils connectés, mais aussi de données hospitalières ou de diverses analyses, pour construire un jumeau numérique capable d'anticiper une éventuelle dégradation de l'état de santé du patient, en particulier de sa fonction respiratoire, mais aussi cardiovasculaire, dans l'objectif d'améliorer la qualité de vie.
Vers un acte chirurgical augmenté
Sortons du domaine du traitement médicamenteux pour nous intéresser au champ de l'intervention chirurgicale. Irène Vignon-Clémentel, directrice de recherche à l'Inria et cofondatrice de SimbiotX, simule le fonctionnement d'organes, en combinant de la modélisation de tissus multicellulaires et des méthodes macroscopiques de simulation du flux sanguin in vivo, répondant aux lois de la physique, selon une approche hybride qui croise donc l'IA et les modèles physiques. Depuis plusieurs années, elle s'intéresse au foie et à ses chirurgies (résection, transplantation…), avec l'objectif de générer un modèle numérique de l'organe. L'objectif est de prédire la réaction d'un foie à une ablation partielle, en fonction de la nouvelle répartition de la pression et du débit sanguins, à l'issue d'une opération. C'est notamment l'enjeu de son partenariat avec l'équipe d'Éric Vibert, professeur de chirurgie à l'Université Paris-Saclay, au sein du Centre hépatobiliaire de l'hôpital APHP Paul Brousse. Au bloc opératoire, cela se traduit par une meilleure anticipation des conséquences des actes chirurgicaux, et une meilleure sélection des malades opérables. Terminons sur un exemple en orthopédie, avec les travaux de Michel Behr, chercheur en biomécanique, à l'université Gustave Eiffel à Marseille, et de son laboratoire, le LBA. Depuis quelques années, il contribue à la mise au point de jumeaux numériques de pieds de patients, les plus fidèles possible, en se concentrant sur l'aspect mécanique, avec les forces et pressions qui peuvent s'exercer. Cela passe par de l'acquisition de données sur le patient, par une reconstitution en 3D anatomique, puis par de la simulation numérique et de l'optimisation. De tels jumeaux numériques ont déjà permis la conception de semelles orthopédiques, voire de chaussures personnalisées pour de grands sportifs. Les effets correcteurs de semelles peuvent résoudre des problèmes au niveau du pied, mais aussi ceux de nature squelettique (douleurs de genoux, de dos ou de hanche).
Si les cas d'usage se multiplient, il reste des défis importants à relever, comme par exemple la question de la data. Les outils de simulation et d'intelligence artificielle doivent se nourrir de volumes considérables de données en provenance d'analyses biologiques, d'imageries médicales, d'examens divers ou d'objets connectés. Et au-delà de la question de la quantité, se posent aussi celles de la qualité et de la sécurité. Les données de santé des patients sont considérées comme sensibles, et donc très encadrées. Elles font l'objet d'une protection particulière par les textes (règlement européen sur la protection des données personnelles, loi Informatique et Libertés, code de la santé publique, etc.) afin de garantir le respect de la vie privée des personnes. Un autre enjeu est celui de la qualité des modèles numériques développés et de la confiance qu'on pourra leur accorder. Ils devront apporter des preuves concrètes de leur efficacité, tant dans le développement de médicaments que chez les praticiens. Dans tous les cas, la digitalisation du corps humain est en route et elle n'est pas de nature à nous effrayer. L'Homme reste au centre du jeu, les outils numériques à son service.
4 questions à Claude Bertrand Directeur de recherche de Servier
Quel est l'impact de l'IA sur la R&D de Servier ?
Le digital et l'IA auront un fort impact sur la R&D à court, moyen et long termes, mais nous sommes encore aux débuts de cette révolution et l'IA touchera l'ensemble de la chaîne de valeur de la R&D. Tout cela a comme seul et unique objectif d'augmenter la performance et la probabilité de succès de notre recherche et d'innover plus vite, au bénéfice des patients. L'IA a, en outre, permis de propulser la médecine de précision au premier plan, révolutionnant les traitements et des diagnostics, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives.
Où voyez-vous les principaux enjeux ?
Au cœur de nos enjeux figure le traitement de nos datas. Nous avons, au fur et à mesure des années, compilé des masses de données au sein de notre data platform Google et la « data ingestion » est une priorité dans le sens où classifier celle-ci nous permettra, par la suite, de développer les modèles les plus pertinents et, là encore, de gagner en vitesse. La qualité des data est clé car elle constitue le socle de nos analyses. Cependant, il est important de souligner que l'expertise humaine reste le pilier central de ces révolutions. On aura toujours besoin de la paillasse en recherche et d'essais cliniques sur les patients. Les chercheurs et les médecins guident l'IA, valident les données et s'assurent de la pertinence et de la cohérence globales.
Pouvez-vous donner quelques exemples de l'usage du digital et de l'IA chez Servier ?
Nous avons développé un nouvel outil, appelé Federates. Cette plateforme transverse, qui permet de visualiser tous les projets menés par la R&D, contribue à « augmenter » le chercheur. Ce projet, qui a nécessité un investissement de près de 30 millions d'euros, nous permet de capitaliser aujourd'hui sur un outil performant et unique au monde dans notre secteur. Sur la partie clinique, nous avons lancé la plateforme Score qui permet de récolter et d'analyser plus rapidement les données relatives à nos essais cliniques, en lien avec nos 16 centres de recherche dans le monde. Enfin, notre plateforme Patrimony, made in Servier, nous permet d'identifier des cibles thérapeutiques importantes à partir de données de patients. Avec un premier succès : dans le cadre d'une étude de profilage de patients atteints de diverses maladies auto-immunes, Patrimony a permis de hiérarchiser plusieurs cibles thérapeutiques innovantes, permettant de lancer, en 2021, un premier développement de médicament.
En dehors des projets « made in Servier », avez-vous engagé des collaborations avec des acteurs extérieurs ?
Nous travaillons beaucoup en collaborations ouvertes, là encore dans l'objectif d'innover plus vite. Avec Aitia, nous cherchons à créer des jumeaux numériques dans l'optique de lutter contre le cancer du pancréas. Avec Aqemia, notre objectif est d'accélérer la découverte de candidats-médicaments dans le domaine de l'immuno-oncologie, à l'aide de l'IA. Avec Google, nous collaborons dans la data. Nous sommes, aujourd'hui, face à un tournant majeur de l'industrie pharmaceutique. L'IA n'est pas seulement un outil, c'est un partenaire.
