À l'origine de la création de GenSensor, il y a un constat, sans doute partagé par de nombreux acteurs de la bioproduction. « On était frustrés et déçus de voir certains projets échouer en raison de problèmes liés à la production, notamment lors du passage de la biotech à la CMO », se souvient Charles Hébert, dirigeant et cofondateur de la jeune entreprise nantaise.
Actuellement, environ un projet sur deux reste ainsi bloqué dans les tuyaux, faute de pouvoir accomplir cette phase de scale up, dont une partie liée à la reproduction des bioprocédés de petits volumes vers de larges volumes. Cette étape critique entraîne des coûts importants et une perte de temps. GenSensor veut contribuer à réduire ces échecs.
Le paradigme de la jeune entreprise, fondée en 2021, est simple: prendre le pari qu'une bonne partie de ces échecs peuvent être évités par un meilleur suivi du process. Pour cela, l'entreprise essaie de sensibiliser à la prise en compte de paramètres biologiques plus nombreux et plus précis que ceux utilisés traditionnellement pendant la mise en culture des cellules. Une idée qui a porté ses fruits pour l'entrepreneur, notamment passé par PathoQuest et les laboratoires Servier, dans sa carrière. En quelques mois d'existence, GenSensor a remporté le trophée start-up de Forum Labo, en 2023, et a levé deux millions d'euros, grâce notamment au soutien de Go Capital et Sodero Gestion.
Des centaines de paramètres à exploiter
« En bioproduction, on dispose en général de moins d'une dizaine de paramètres pour optimiser la culture cellulaire », observe le dirigeant. « Les acteurs présents sur ce marché restent sur des procédés éprouvés qui s'appuient sur des jeux de paramètres et d'actions limités (agitation, température, stress…) », constate-t-il.
On utilise des mesures essentiellement physico-chimiques telles que la température, le pH, l'agitation, le taux d'oxygène et le dosage de quelques métabolites ou encore le suivi de la densité cellulaire pour la qualité du procédé et du produit, en cours de fabrication. Autant d'indices indirects de ce qui se passe au cœur du réacteur. « Une recette est appliquée sans pouvoir suivre l'évolution du produit dans cette phase initiale de la fabrication. Notre objectif est de pouvoir analyser plus finement et en temps réel l'évolution de la cellule productrice et du produit », explique-t-il. Pour mieux caractériser l'évolution du procédé, l'entreprise fait appel à une gamme de tests biologiques utilisés en R&D et en clinique: la transcriptomique.
« Ce qui est utilisé en routine en santé humaine n'est pas exploité dans le monde de la bioproduction », constate-t-il. L'éventail de tests proposés par l'entreprise est conséquent et à la carte: d'une centaine à plusieurs milliers de biomarqueurs caractérisant le stress ou des voies de production de la cellule. De quoi décrire précisément l'état de la cellule mise en culture. « Nous suivons, par exemple, l'évolution du cytosquelette des cellules, nous surveillons le cycle cellulaire ou encore comment les cellules réagissent à des stress qui peuvent améliorer ou impacter négativement la production », énumère Charles Hébert.
Autant d'éléments qui permettent d'évaluer les paramètres critiques du bioprocédé et l'état d'avancement de la culture. « Ainsi, on peut aussi savoir quand arrêter le procédé, et éventuellement gagner du temps ou encore anticiper une déviation », rappelle-t-il. GenSensor vise ainsi entre 10 à 20 % de gain de temps sur l'occupation des bioréacteurs, une diminution des taux d'échec et une amélioration de la productivité par un meilleur contrôle et une optimisation des cultures. L'entreprise met aussi en avant les gains en termes de Quality by Design et de documentation.
Un échantillonnage bientôt automatisé
Mais pour réaliser ce suivi, l'entreprise se positionne sur une autre étape importante, la prise d'échantillons. Son objectif étant de réduire la quantité à prélever dans le milieu de culture. « On s'est rendu compte que la prise d'échantillons n'était pas adaptée aux paramètres que l'on souhaitait mesurer », précise-t-il.
Avant de développer: « si on utilise des seringues ou des pompes péristaltiques, cela génère du stress cellulaire qui nuit au process et à l'analyse, ce qui nous a conduits à développer un robot et une méthode de prise d'échantillons plus neutre pour le milieu de culture », détaille-t-il.
L'approche de GenSensor fait appel à un système de pression/dépression et à la microfluidique, elle se combine à des mesures optiques destinées à compter le nombre de cellules dans le milieu prélevé. Une manière de s'assurer qu'elles sont en nombre suffisant pour poursuivre l'échantillonnage. Cette technique évite un prélèvement trop important, ou inutile, lorsque le procédé n'est pas assez avancé.
Dans un deuxième temps, les cellules sont figées, lysées et leurs ARN, « la source de nos données » , précise Charles Hebert, immédiatement protégés. L'opération prend au total une trentaine de secondes. Cet échantillonnage rend par ailleurs possibles le suivi au cours du temps et le traçage de courbes d'évolution de la culture cellulaire. Pour l'heure, une partie du procédé seulement est automatisée. Un robot dispose d'une petite cartouche avec les tubes, et le technicien va récupérer l'échantillon. La durée d'analyse prend alors de trois à six-huit heures, selon le nombre de biomarqueurs analysés.
Pour accélérer (et fiabiliser) encore davantage cette étape, GenSensor souhaite pouvoir entièrement l'automatiser, à l'horizon de la fin d'année 2025, début 2026. De quoi, d'ici là, continuer à grandir et mettre à l'épreuve son concept, encore en phase de maturation, avant de pouvoir aller en GMP.
Les CDMO comme premiers clients
Le modèle d'affaire de GenSensor s'inscrit comme celui d'un fournisseur capable de faire le tri dans les données et les mesures nécessaires, d'établir des indicateurs et des rapports, voire de fournir les données pour la création d'un jumeau numérique du bioréacteur. « Notre premier marché, ce sont les CDMO », indique le dirigeant. « Si l'on veut changer la donne et repousser les limites actuelles, il faut travailler avec les producteurs », souligne-t-il.
GenSensor souhaite ainsi muscler les compétences des CDMO en proposant une offre capable de les rendre plus efficaces dans l' upstream et le scale-up , alors que 5 à 30 % des projets connaissent des ratés à ce stade. « Beaucoup de CDMO, françaises notamment, ont la capacité de produire des médicaments très variés, elles réalisent des dizaines de projets par an et n'ont pas forcément les compétences en interne de tester une grille de paramètres très importante, garante de la future productivité du procédé », illustre-t-il.
Pour cela, la start-up veut se différencier en employant une quinzaine de collaborateurs spécialisés dans différents domaines: la biologie moléculaire, la bio-informatique, le data management et l'IA jusqu'à la robotique et la microfluidique. Pour l'heure, GenSensor recherche des industriels cherchant à innover dans ce domaine et souhaitant intégrer de nouveaux Process Analytical Technologies (PAT). L' un de ses partenariats est noué avec l'entreprise nantaise Naobios et la start-up peut compter sur deux autres early adopters , « plutôt positionnés sur les thérapies géniques et les vaccins ».
En effet, « la production d'anticorps monoclonaux connaît moins d'échecs en production » , rappelle-t-il. « Beaucoup de producteurs de vaccins aimeraient mieux comprendre la méthode d'infection de la cellule. Il existe aussi beaucoup de problèmes de rendement pour les thérapies géniques, et on peut aider à optimiser les étapes, comme la transfection, ou à optimiser des méthodes augmentant le rendement » , analyse-t-il. Membre de France Biolead, GenSensor voit aussi dans son offre une façon de contribuer à améliorer le scale-up et le transfert industriel.
« Les biotechs manquent de financements et doivent optimiser l'étape du développement de procédé. On préconise aujourd'hui l'usage de nos innovations pour améliorer leur collaboration et sécuriser les premières productions précliniques avec les CDMO », conclut-il.
« Notre objectif est de pouvoir analyser plus finement et en temps réel l'évolution de la cellule productrice et du produit ».
