Nouvel espoir dans la lutte contre le cancer. Pilotée par le chimiste et biologiste Raphaël Rodriguez, déjà médaillé du CNRS pour ses travaux, une équipe de scientifiques de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm a développé une nouvelle option thérapeutique capable de provoquer la mort des cellules cancéreuses persistantes, à fort potentiel métastatique.
Dans une tumeur primaire, on distingue deux grands types de cellules cancéreuses : celles qui prolifèrent rapidement de manière anarchique et qui constituent la masse tumorale, et celles qui se divisent peu mais migrent beaucoup, typiquement tolérante aux médicaments classiques et responsables des métastases qui vont se disséminer dans l’organisme. Alors qu’elles seraient responsables de 70 % des décès par cancer, ces cellules sont encore peu visées par les traitements oncologiques actuels.
« Aujourd’hui, il n’existe pas de médicaments qui ciblent l’état cellulaire métastatique, celui qui ne prolifère pas », explique Raphaël Rodriguez. « La chimiothérapie fréquemment utilisée pour traiter le cancer permet une réduction de la masse tumorale, sans s’attaquer aux cellules métastatiques, bien plus agressives, ce qui favorise la récidive », ajoute le directeur de recherche de l’Institut Curie.
Pour faire progresser les solutions thérapeutiques disponibles en oncologie, et notamment contre certains cancers difficiles comme le cancer du pancréas, Raphaël Rodriguez et ses équipes se sont tout d’abord penchés sur « la chimie de la cellule cancéreuse », en partant d’observations qui laissaient soupçonner une quantité de fer plus importante dans les cellules métastatiques.
Le fer rend la cellule métastatique résistante
« L’enjeu était alors de savoir comment ces cellules réussissent à internaliser davantage de fer et à quoi cela leur sert », développe le chercheur. Des questions auxquelles est finalement parvenue à répondre l’équipe de recherche, en mettant en évidence le rôle de la protéine CD44, déjà connue et utilisée pour tracer les métastases. « Présente au niveau de la membrane des cellules primaires, CD44 transporte le fer jusqu’à l’intérieur de la cellule », expose Raphaël Rodriguez.
Le fer, sous la forme d’ion, rentre ainsi dans la cellule qui l'utilise pour catalyser certaines réactions chimiques et provoquer des mutations génétiques. « Concrètement, le fer va permettre à la cellule de développer des résistances aux traitements et augmenter sa capacité de migration pour aller former des tumeurs secondaires, les métastases », poursuit le directeur de recherche.
Institut Curie Schéma représentant le mécanisme de ferroptose (Crédit : Institut Curie)
En exploitant ce mécanisme caractéristique de la cellule métastatique, les chercheurs ont mis au point une nouvelle classe de molécules capables d’interférer avec le fer entré dans la cellule pour empêcher celle-ci de l’exploiter et d’acquérir une résistance.
Une petite molécule à double action
Ces petites molécules bi-fonctionnelles, appelées « dégradeurs de phospholipides », sont constituées d’une partie lipophile, pour s’intercaler dans la membrane cellulaire, et d’un ligand azoté capable d’interagir avec le fer. Au-delà de séquestrer le fer présent, ces molécules présentent un autre avantage thérapeutique. « Via des réactions d’oxydo-réduction, le fer va entrainer la dégradation des lipides membranaires et la mort de la cellule par ferroptose », précise Raphaël Rodriguez.
L’une de ces molécules, baptisée fentomycin ou Fento-1, a été évaluée in vitro et chez l’animal contre différents cancers de mauvais pronostic, réfractaires aux traitements conventionnels et prompts à migrer dans l’organisme : l’adénocarcinome du pancréas, différents types de sarcome et le cancer du sein métastatique.
Encore au stade préclinique, Fento-1 a permis d’éradiquer les cellules cancéreuses persistantes, et réduit, de manière significative, la croissance tumorale. Une avancée académique importante, bien qu’encore loin du marché, qui ouvre la voie au développement d’une nouvelle stratégie thérapeutique pour les formes de cancers les plus problématiques.
Désormais, le directeur de recherche sait qu’il faudra réussir à trouver plusieurs millions d’euros auprès d’investisseurs, souvent frileux vis-à-vis des projets considérés comme « early stage », pour atteindre le stade clinique. En mettant en lumière l’implication du fer dans la biologie du cancer, Raphaël Rodriguez et son équipe aimeraient faire de l’induction de la ferroptose, une solution thérapeutique complémentaire aux traitements conventionnels. Pour l’heure, ils projettent déjà la synthèse de nouveaux dégradeurs de phospholipides et entendent poursuivre l’évaluation de cette stratégie.
