Chimie en flux continu : Une palette d'outils toujours plus étoffée

« Un changement de paradigme. » Si la locution relève - en général - plus du poncif que du mot juste, il est toutefois un phénomène face auquel elle semble appropriée : l’émergence de la chimie en flux continu. Bien que répandue de longue date dans le secteur pétrochimique, cette approche est en effet synonyme d’évolution majeure pour le domaine de la chimie fine et de spécialité, dans lequel elle a fait irruption assez récemment. « Ses prémices remontent à une trentaine d’années tout au plus, poussés notamment par les travaux des universités allemandes et grands industriels de ce pays », retrace Guillaume Gauron, responsable technico-commercial chez Corning SAS pour la zone EMEA de la gamme Advanced-Flow reactors du verrier américain. « Nous sommes, pour notre part, impliqués dans ce domaine depuis une vingtaine d’années », précise-t-il.

La tendance a, en outre, fait un bond, ces dernières années, comme l’explique Laurent Pichon, président de la Maison européenne des procédés innovants (MEPI), entité occitane spécialiste de l’intensification des procédés en continu à l’échelle industrielle : « Nous avons démarré, il y a une quinzaine d’années. On était alors vraiment dans une phase de technology push. Mais tout s’est accéléré ces trois à quatre dernières années, où l’on est plutôt passé à un phénomène de market pull. Ce point d’inflexion a été catalysé par plusieurs facteurs… »

Parmi eux, le dirigeant cite notamment la série de fermetures d’usines chimiques, survenue il y a peu en Asie, résultat d’un durcissement des normes chinoises en matière de sécurité industrielle. Un bouleversement accompagné d’une volonté forte de la FDA américaine - mais aussi d’acteurs industriels et de responsables politiques européens - de rapatrier sur leurs territoires nationaux une partie de ces installations clés, notamment celles œuvrant dans le secteur pharmaceutique.

Et à cela s’est ajouté un cocktail explosif : pandémie, agression russe en Ukraine et poussée inflationniste… « Ces évènements ont fait prendre conscience aux donneurs d’ordres qu’il fallait trouver rapidement des solutions pour rapatrier toutes ces industries qui s’étaient évaporées dans les pays à bas coût à la fin des années 90 », analyse Laurent Pichon.

Tous les indices

Autant de facteurs auxquels s’ajoute un ultime driver, tel que le décrit le vice-président flow chemistry de la filiale d’Alcen Khimod, Éric Aubay : le développement de la chimie verte. « Il y a de plus en plus de start-up qui misent sur le biosourcé. Pour ces nouvelles entreprises, le continu est plus attractif, ne serait-ce que sur le plan financier », constate Éric Aubay. La compétitivité est, en effet, l’un des atouts de la chimie en continu. Une vertu à laquelle s’ajoutent plusieurs autres grands intérêts : sécurité, sélectivité ou encore pureté accrues, moindre impact sur l’environnement, mais aussi montée en échelle incommensurablement plus simple qu’avec sa devancière, la chimie en batch. Autant d’attraits qui découlent, outre le principe même de la chimie en flux, des équipements et outils de pointe qui permettent de la mettre en œuvre.

Corning, figure de proue des équipements de la chimie en continu

Parmi les différents acteurs du marché, il est un nom qui se distingue : celui de Corning. Le spécialiste américain du verre et de la céramique de haute technologie fait, en effet, figure de leader, avec une gamme de réacteurs en continu, adoptés par plus de 300 acteurs industriels dans le monde. Les réacteurs sont proposés en verre, mais aussi en céramique, et plus précisément en carbure de silicium. Un matériau qui permet de remédier à certaines limites du verre : sensibilité aux ions fluorures, ou encore aux bases fortes aqueuses, telles que la soude ou la potasse, qui attaquent assez rapidement le verre.

La chimie en continu, augmentée par l'IA

Fondée par Philippe Robin en 2018 aux côtés d’Alexandrine Zelazo Robin et de Luc Brunet, Alysophil est née de la volonté de ses créateurs de diminuer les coûts de production, d’augmenter la sécurité mais aussi de réduire l’impact de la chimie fine sur l’environnement. « Nous avons cherché à définir, à partir d’une page blanche, quel pourrait être le nouveau modèle de l’industrie chimique. Nous avons alors misé sur deux piliers technologiques: la chimie en continu, mais aussi l’intelligence artificielle », dévoile P. Robin. Des piliers sur lesquels sont en train d’être bâties deux solutions: AlChemAI et ChemPocket.

Conçue par Luc Brunet, la solution d’IA AlChemAI se révèle capable de prédire les caractéristiques de molécules, mais aussi d’en générer in silico à partir de critères prédéfinis. « L’IA nous permet aussi d’analyser les données de nos partenaires, pour aboutir à une amélioration de leurs process », précise Philippe Robin. Encore en phase de R&D, une ultime brique technologique devrait venir parachever l’édifice AlChemAI : le pilotage d’installations. « Un autopilot Tesla des procédés chimiques », tel que le décrit P. Robin, qui devrait ainsi, outre les travaux de laboratoire et de petite production commerciale menés par Alysophil, bénéficier de l’autre solution qu’elle développe: ChemPocket.

« Cette solution va nous permettre de développer une activité de chemical as a service, consistant à vendre ou louer ces unités mobiles de production », prévoit Philippe Robin, qui décrit volontiers ce concept de micro-usine de chimie en continu pilotée par l’IA comme une « imprimante chimique ». Alysophil a, pour l’heure, développé une preuve de concept à l’échelle du laboratoire, et se dit d’ores et déjà capable de proposer ChemPocket sans sa brique de pilotage par IA.

La jeune entreprise strasbourgeoise s’est aussi lancée dans un projet baptisé PIPAc, pour « production intelligente de principes actifs », dont l’ambition est de développer une version démonstrateur de ChemPocket à destination du marché pharmaceutique. Une initiative menée aux côtés de NovAliX, De Dietrich Process Systems et Bruker et financée en partie par France Relance et l’initiative French Tech. « Le projet va se poursuivre jusqu’au printemps 2024. Nous disposerons alors d’un démonstrateur industriel supervisé par IA », prévoit Philippe Robin, qui lance ainsi un appel : « Nous cherchons des early adopters… ! »

Quel que soit le matériau qui les compose, les réacteurs Advanced-flow de Corning sont conçus autour d’un même élément de base : le module fluidique. Présenté sous forme de plaque, le dispositif enferme, entre deux circuits d’échange thermique, un chemin réactif composé d’une succession de mélangeurs statiques au design caractéristique, en forme de cœur. « Ce type de mélangeur statique permet d’avoir une qualité de mélange jusqu’à cent fois supérieure à ce que l’on pourrait obtenir avec une hélice traditionnelle », souligne Guillaume Gauron. Un avantage qui se cumule ainsi aux intérêts de la solution en matière de contrôle de température : grâce à une surface de contact très importante entre chemin réactif et circuit d’échange thermique, le module fluidique de Corning permet d’atteindre, sur une plage de températures de -60°C à +200°C, une capacité de transfert thermique jusqu’à mille fois plus importante, selon le fabricant, qu’un réacteur batch traditionnel. La mise sous pression des réacteurs est également possible jusqu’à 18 bars. De quoi travailler facilement au-delà des points d’ébullition conventionnels. « Nous avons, par exemple, des clients qui mettent en œuvre des réactions avec de l’eau liquide à +150°C », note Guillaume Gauron. Et le responsable de mettre en avant un dernier élément crucial: « Un de nos objectifs clés depuis nos débuts dans ce domaine a été d’accompagner le scale-up par un concept que Corning appelle le seamless scale-up. Nous avons, pour cela, conçu des réacteurs à différentes échelles: du laboratoire, avec le Low-Flow reactor jusqu’à la production industrielle, avec les G3, G4, et dernièrement, le G5, en cours d’utilisation sur une fourchette 5 000 à 10 000 t/an, en ce moment par plusieurs clients ; en passant par le pilote ou la petite production avec le G1. Tout cela en conservant les mêmes performances en termes de mélange et d’échange thermique ».

Le passage de l’échelle laboratoire au stade de la production industrielle peut ainsi se dérouler en l’espace de douze à dix-huit mois. « Certains de nos clients sont même parvenus à passer de la R&D à la production en moins de six mois… », se félicite Guillaume Gauron.

Chimie en flux et chimie du solide: une union délicate...mais pas insurmontable

Si elle peut sembler un défi pour la chimie en continu, la présence de solides n’est pourtant pas un obstacle insurmontable. En témoigne notamment la solution mise au point par mas pas . L’entreprise vient tout juste de déposer le brevet d’une technologie consistant à coupler ses réacteurs avec un générateur d’ultrasons.
« Notre avons associé nos réacteurs à une pièce piézoélectrique qui permet de les faire vibrer », décrit Éric Aubay, vice-président flow chemistry de Khimod. Dans le cadre d’une réaction-test, l’entreprise est ainsi parvenue à déboucher un réacteur engorgé en l’espace de cinq minutes. « La solution devrait être lancée commercialement dès la fin de cette année », espère Éric Aubay.

Et d’autres technologies permettent, elles aussi, de faire face aux solides générés par les réactions menées en continu: le Raptor de La Mesta, mais aussi des solutions dédiées, telles que les cristalliseurs en continu de NiTech Solutions, dont dispose notamment la MEPI. « Plus récemment, nous avons aussi mené des tests sur un système associant cristallisation en continu, filtration, lavage et séchage, proposé par la société AWL, rachetée il y a peu par l’entreprise suisse DEC », dévoile le président de la MEPI Laurent Pichon, qui l’assure: « La gestion de la chimie du solide en continu suscite de plus en plus d’intérêts, notamment de la part du secteur pharmaceutique ».

Une fluidité du scale-up qui tient aussi à la possibilité de mettre en œuvre plusieurs réacteurs en parallèle, plutôt que d’en augmenter sans cesse la taille. La transformation homothétique des réacteurs en continu finit, en effet, par se heurter à des limites physiques, que décrit Vivien Henryon, fondateur et président d’Activation, société de services créée en 2003, experte de la R&D de procédés de synthèse innovants, notamment en flux continu : « Le matériel disponible sur le marché permet, certes, de faciliter la gestion des échanges thermiques à différentes échelles. Mais cela n’est vrai que dans une certaine plage de valeurs. Si l’on prend l’exemple d’un tube, son gradient thermique radial peut finir par poser problème au-delà d’un certain diamètre ». Vivien Henryon l’affirme ainsi : « Les outils de la chimie en continu ne peuvent grandir jusqu’au ciel. Il faut à un moment envisager de multiplier les petits réacteurs ». Paralléliser de petits réacteurs… ou opter pour des modèles dont les « organes internes » eux-mêmes peuvent être multipliés, sans pour autant changer de taille. C’est en effet la solution proposée par un autre acteur du marché de la chimie en continu, Khimod.

Khimod : des canaux à foison pour accompagner le scale-up

Particulièrement innovante, la technologie de Khimod permet, en substance, de « graver » des canaux réactifs au sein d’un bloc de métal. « Ces canaux réactifs traversent le bloc de part en part et sont accompagnés d’un réseau perpendiculaire de canaux caloporteurs », décrit Éric Aubay. Un ensemble de tubes qui, dans le cadre d’un scale-up, vont donc croître non pas en diamètre, mais bien en quantité, comme le souligne Éric Aubay: « Tous nos réacteurs possèdent des canaux qui ont exactement la même dimension. Seul le nombre de ces canaux varie. Il s’agit d’un point clé sur le plan de la montée en échelle ».

Le fabricant propose ainsi une gamme de réacteurs H.E.R. (Heat Exchangers Reactors) qui s’étend du modèle de laboratoire K1, doté de douze canaux, jusqu’à la version industrielle la plus massive, le K5, dotée, quant à elle, de pas moins de 784 canaux réactifs. Cette déclinaison permet ainsi d’atteindre une capacité de production annuelle de l’ordre de 1 900 tonnes…

La multiplication des canaux peut cependant, à son tour, finir par se heurter à un autre problème physique : celui de la répartition. « Il faut en effet qu’il y ait, dans chaque canal, le même débit de fluide. Cela est indispensable pour permettre à la réaction de se dérouler de façon homogène en tout point du réacteur », explique Éric Aubay. Khimod s’est ainsi attelé au développement de répartiteurs visant à équilibrer parfaitement le débit entre canaux. « Ce travail de conception est quasiment achevé à petite échelle. Nous allons désormais le poursuivre pour les plus gros réacteurs », prévoit le vice-président flow chemistry de Khimod. Ces dispositifs viendront ainsi s’ajouter à une autre famille de solutions déjà développées par l’entreprise en complément de ses réacteurs : les brides.

Adaptabilité, polyvalence… grandes tendances des outils de la chimie en flux

« Les brides permettent de réaliser de nombreux montages. La plus simple permet aux réactifs de traverser tous les canaux, quand d’autres permettent, par exemple, de contraindre les réactifs à des allers-retours, pour leur laisser le temps de monter en température », détaille Éric Aubay. Relativement simple, cette solution permet ainsi de transformer à moindre coût les réacteurs de Khimod en dispositifs multifonctions, capables de s’adapter facilement aux contraintes propres à chaque réaction.

C’est également le cas d’autres équipements, comme le dévoile Philippe Robin, président et cofondateur d’Alysophil, jeune pousse strasbourgeoise qui fait se rejoindre l’IA et la chimie en continu (voir encadré) et qui propose également des services de CRO (Contract Research Organization) aux acteurs des marchés de la cosmétique, des arômes-parfums ou encore de la défense et du spatial : « Il existe sur le marché beaucoup de réacteurs très performants, mais ils obligent souvent à adapter la réaction au réacteur. L’un de nos partenaires, De Dietrich Process Systems, est quant à lui capable d’imprimer en 3D les réacteurs, afin de les adapter aux mieux à la réaction, et non l’inverse ».

Une tendance à l’adaptabilité des réacteurs, mais aussi à la polyvalence, comme l’observe Ronan Rocle, responsable marketing technologies innovantes du groupe Seqens, l’un des leaders mondiaux du développement et de la production de principes actifs, d’intermédiaires pharmaceutiques et d’ingrédients de spécialité : « La chimie en flux, née avec la pétrochimie au siècle dernier, repose avant tout sur des unités spécifiques à une production. La chimie en flux qui se développe aujourd’hui, dans le domaine de la chimie fine et de spécialité, est quant à elle une chimie plus modulaire, orientée vers des unités polyvalentes ».

Pour équiper ses 24 sites de production à travers le monde, mais aussi ses dix centres de R&D - dont le site français de Porcheville, en Île-de-France, regroupant 150 personnes, sur les 3 400 salariés du groupe - Seqens a ainsi misé sur la polyvalence de plusieurs technologies continues, comme le dévoile son secrétaire général, Gildas Barreyre : « À l’échelle du laboratoire, nous disposons notamment d’équipements conçus par Vapourtec, très utiles pour réaliser des essais sur de petites quantités. À l’échelle industrielle, nous avons investi dans un réacteur Plantrix de Chemtrix, pour notre site phare de Porcheville. Ce centre se veut, en effet, polyvalent et peut donc être utilisé pour des productions commerciales. Cet équipement, mis en service en 2022, est ainsi certifié cGMP (Current good manufacturing practice) et nous permet une production quotidienne de l’ordre de 50 kg ».

Outre cette déclinaison industrielle, Seqens a également fait l’acquisition de son équivalent de laboratoire, le Protrix. « Cela nous permet d’avoir une véritable représentation homothétique de notre équipement industriel et facilite la montée en échelle », justifie Ronan Rocle.

Grâce à ses équipements « couteaux suisses », Seqens est ainsi en mesure de s’attaquer à une large palette de réactions, y compris les plus délicates à réaliser en batch : nitrations, fluorations, chlorations, cyanations, ou encore hydrogénations. « La chimie en flux nous permet d’obtenir de meilleures conditions réactionnelles, d’accélérer les réactions, et donc d’en réduire les coûts. Nous avons, par exemple, obtenu une réduction de près d’un tiers du coût de production d’un principe actif générique en travaillant en flux », chiffre finalement Ronan Rocle.

Un gage de compétitivité qui a également attiré un autre acteur de la chimie fine, La Mesta, qui s’est, quant à lui, lancé dans le développement de sa propre technologie de réacteur à fonctionnement continu : Raptor.

Raptor : une aventure technologique menée par un acteur de la chimie fine

C’est suite à la mise en place d’une stratégie de différenciation par la technologie axée notamment sur la chimie en flux que La Mesta s’est lancée, en 2004, dans la construction de son premier Raptor. « Au départ, c’était une blague, mais le nom est finalement resté ! », glisse Pierre Giuliano, directeur de l’entreprise basée à Gilette (Alpes-Maritimes). Progressivement améliorée, la technologie a abouti à une première production industrielle en 2007. « Aujourd’hui, 20 à 30 % de notre activité impliquent au moins une étape qui se déroule en continu », estime Pierre Giuliano.

Le principe de base de la technologie Raptor consiste en un réacteur tubulaire, doté d’une seule chambre réactionnelle, elle-même équipée d’un agitateur central. « Cela peut sembler assez simple, mais le diable se niche dans les détails : les caractéristiques du mobile d’agitation, la maîtrise de la pression et de la température, mais aussi les méthodes d’introduction des réactifs », précise le directeur de La Mesta. L’entreprise, qui dispose aujourd’hui de quatre réacteurs Raptor en fonctionnement - deux à l’échelle industrielle, et deux autres au stade labo/pilote -, a ainsi mis près de dix ans pour parfaire sa maîtrise de la technologie, mais aussi de ses conditions de mise en œuvre : « La façon de détendre, de préchauffer, de refroidir, le contrôle-commande… », énumère Pierre Giuliano.

Le « tout continu » : une utopie

« Nous avons aussi évolué sur notre positionnement avec cette technologie. Il nous semblait important de préciser ce qu’elle nous permettait de faire - ou non. Il ne s’agit pas d’une technologie universelle. Il faut que l’adoption d’une approche en continu présente au moins un avantage : sécurité, miniaturisation, intensification, réduction de la production de déchets ou encore diminution des consommations d’énergie et de matière première », précise le dirigeant, qui voit ainsi le « tout continu » comme une utopie. « Le continu n’est qu’une solution parmi d’autres dans une boîte à outils », conclut Pierre Giuliano.

«Le continu n'est qu'une solution parmi d'autres dans une boîte à outils».
— Pierre Giuliano, directeur général de La Mesta

Un point de vue partagé de manière assez unanime par les autres spécialistes de la question… À commencer par le fondateur et président d’Activation Vivien Henryon : « Certains procédés n’ont aucun intérêt à être transposés en continu, soit pour des raisons de taille, soit pour des raisons de temps de séjour. Il faut avant tout comprendre la chimie et partir de là pour définir, ensuite, l’approche et les équipements à adopter ».

Pour le président de la MEPI Laurent Pichon, l’heure n’est ainsi pas à la bataille batch versus continu : « Soit parce qu’elles sont lentes, soit parce qu’elles génèrent des solides souvent indésirables [voir encadré], au moins 70 % des chimies mondiales resteront en batch ». Et Vivien Henryon de conclure : « Le continu n’est pas la panacée ». Un changement de paradigme, certes, mais pas une révolution copernicienne.