Bioproduction : Biose Industrie, une CDMO spécialisée dans le microbiote

Protéines recombinantes, anticorps monoclonaux, quand on parle de biomédicaments tels sont les produits généralement évoqués. Pourtant, dans cette vaste famille, il existe d’autres actifs, encore méconnus pour certains, dont les Live Biotherapeutic Products (LBP).

Issus de bactéries commensales vivantes, les LBPs constituent une nouvelle classe de médicaments dont le mécanisme d’action repose sur le microbiote humain, c’est-à-dire l’ensemble des microorganismes présents dans le corps. Plus précisément, la FDA définit les LBPs comme « des produits biologiques contentant des microorganismes vivants, tels que des bactéries, qui s’applique à la prévention, au traitement ou à la guérison d’une maladie et qui ne sont pas des vaccins ».

Et interagir avec le microbiote confèreraient aux LBP de nombreuses applications thérapeutiques. « Selon différentes estimations, 90 % des pathologies existantes sont liées directement ou indirectement au microbiote. Les scientifiques commencent en effet à comprendre que certaines maladies localisées loin de l’intestin, comme l’arthrose par exemple, sont en fait liées au microbiote intestinale », explique Adrien Nivoliez, le président de Biose Industrie, une CDMO française spécialisée dans la production de LBPs.

« Tout a commencé avec le développement de la biologie moléculaire, qui a apporté un spectre de vision des bactéries beaucoup plus large, et l’essor de l’informatique permettant d’analyser un très grand nombre de données. Puis, touts’est accéléré à partir de 2006, avec la publication de la revue scientifique Nature d’un article établissant le lien entre obésité et microbiote intestinal. À cette époque, il n’était pas encore toutefois  possible de comprendre la relation de causalité entre les deux».

Et, à défaut d’établir cette relation, cette publication a tout de même fait surgir une nouvelle problématique : est-ce que l’état de santé global d’un individu peut-être lié à la composition de son microbiote ? 

Biose Industrie

Le corps humain, un écosystème

Si, au départ, le lien entre état de santé et microbiote a été fait avec le cas de l’obésité, cette relation a pu s’établir avec tout un tas d’autres pathologies. À titre d’exemple, la biotech parisienne Everimmune effectue des travaux en ce sens, en mettant en évidence l’efficacité de certains traitements anticancéreux, selon les espèces bactériennes retrouvées dans le microbiote du patient.

Une prise en compte de l’état de santé du patient dans toute sa globalité, qui implique également de ne pas se cantonner uniquement aux traitements des symptômes. « Les sociétés comme Everimmune ont une vision bien particulière des pathologies. Elles les observent avec un regard de microbiologiste, faisant le lien entre l’état de santé des patients malades et leur équilibre microbien. Et entre un patient sain et un patient malade cet équilibre peut être complètement différent », résume le président de Biose Industrie.

Avec ce regard de microbiologiste, le corps humain est ainsi considéré comme un écosystème à part entière : « C’est là qu’interviennent les LBPs. En agissant sur le microbiote, ces médicaments permettent de rendre le terrain plus ou moins favorable pour l’efficacité d’un traitement ». Un point de vue qui influe sur la pratique médicale. « Chaque individu possède son propre microbiote, avec ses caractéristiques particulières. Des tendances se dégagent tout de même. J’ai la conviction que l’on se dirige aujourd’hui, bien que du chemin reste à parcourir en ce sens, vers une médecine personnalisée ou du moins stratifiée. Et dans cette pratique l’utilisation des LBPs comme nouvelle option thérapeutique est plus que pertinente ».

Les LBPs, des médicaments à part entière

De par leur mode d’action avec le microbiote, les LBPs souffrent de la comparaison avec les probiotiques. « Il faut faire le distinguo, les LBPs sont des médicaments reconnus par les autorités de santé à la différence des probiotiques qui sont des compléments alimentaires et n’appartiennent donc pas à la catégorie des biomédicaments ».

Ces biothérapies ne sont toutefois pas seulement des compléments à des thérapies déjà existantes, et peuvent être utilisées en thérapie directe pour le traitement de l’obésité, du diabète, du psoriasis, de certaines maladies orphelines ou des allergies alimentaires. Sur son site historique d’Aurillac, les lots commerciaux produits par Biose Industrie sont ainsi destinés au traitement de la diarrhée, de l’atrophie et des infections vaginales. « Ce type de production correspond en fait à la première vague de médicaments du microbiote de la seconde moitié du vingtième siècle. Mais justement depuis le début des années 2000, on se dirige vers une autre utilisation des LBPs. »

Ainsi, pour ce qui concerne la production des lots cliniques des clients de Biose Industrie, c’est une autre histoire. La CDMO travaille par exemple avec deux biotechs américaines, Azitra, spécialisée en dermatologie, et Evelo Biosciences. Cette dernière évalue actuellement, en essai clinique de phase II, un candidat-médicament LBP pour le traitement du psoriasis et pas seulement. « Cette biotech travaille aussi sur un projet de traitement du Covid-19, toujours avec les LBPs. Evelo étudie en effet comment certaines bactéries pourraient influer sur les interleukines et empêcher la tempête cytokinique caractéristique des formes graves de Covid-19 » précise Adrien Nivoliez.

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Une fabrication délicate

Mais alors comment obtenir ces médicaments bien particuliers ? « Schématiquement, cela se déroule de la façon suivante : nos clients identifient une souche bactérienne, ou un consortium de bactéries agissant en synergie, l’identifie puis l’isole. Ils réalisent ensuite des études précliniques sur des modèles cellulaire et animal, c’est l’étape de discovery. Par la suite, comme pour n’importe quel médicament, la sécurité et la tolérabilité vont être évaluées. En cas de résultats satisfaisants, la suite est donc logiquement les études cliniques sur l’homme. Et c’est là que nous intervenons. Notre cœur de métier est en effet de transformer ces microorganismes en produit pharmaceutique avec une administration optimale », répond Adrien Nivoliez.

Et la production de ces LBPs est loin d’être une tâche aisée, tout particulièrement au niveau de la stabilisation de ces microorganismes. « Tout l’enjeu de notre production est de stabiliser les bactéries. Certaines bactéries anaérobies vont par exemple ne pas supporter plus de 1 % d’oxygène, impliquant donc des contraintes de production bien spécifiques ». Une production délicate qui explique peut-être pourquoi la production de ces médicaments reste encore un marché de niche. « D’ici cinq ans, le marché devrait se développer avec un nombre croissant de médicaments de ce type arrivant sur le marché », espère Adrien Nivoliez.

Et sur ce point, Biose Industrie anticipe. L’été dernier, le façonnier a réalisé un investissement de 30 millions d’euros sur son site auvergnat pour plus que doubler sa production de LBPs. « Après la chimie fine, ou les anticorps monoclonaux, le LBPs viennent s’ajouter à notre arsenal thérapeutique déjà existant. De plus, ces biomédicaments nous offrent en prime la possibilité d’avoir une nouvelle approche, plus globale, des pathologies », conclut Adrien Nivoliez.

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