A 27 mètres de hauteur, la vue est saisissante. Depuis le toit de la flambant neuve Unité de lancement de petits volumes (ULPV) s’étend, en enfilade, tout le site de Sanofi avant que le regard n’embrasse la vallée de la Durance, avec en point de mire la citadelle de Sisteron. C’est ici, à la frontière ouest des Alpes-de-Haute-Provence avec les Hautes-Alpes que se niche l’un des principaux sites de synthèse de principes actifs chimiques de Sanofi. Concentré sur les biomédicaments, qui concentrent environ 70% du portefeuille de produits en développement, le laboratoire tricolore n’a pourtant pas l’intention de délaisser son outil de médicaments chimiques.
Une enveloppe de 70 millions d’euros d’investissements est programmée jusqu’en 2026 pour sa plateforme française de principes actifs chimiques, qui regroupe les sites de Sisteron (600 salariés), d’Aramon (Gard, 800 employés) et de Mourenx (Pyrénées-Atlantiques, 100 salariés).
Au menu : 40 millions pour renforcer les capacités de production afin de soutenir à la fois les nouveaux médicaments du groupe et ses produits déjà commercialisés, 15 millions pour moderniser certains ateliers et pour la digitalisation, et 15 autres millions pour la décarbonation. Sur ce dernier sujet, la plateforme a réussi à abaisser de 25% ses émissions de CO2 depuis 2019, mais vise 55% à 2030.
SITTLER Come Depuis le toit de l'ULPV s'étend l'ensemble des unités de production du complexe pharmaceutique de Sanofi à Sisteron (Alpes-de-Haute-Provence), avec la citadelle en point de mire. (Crédit: Côme Sittler)
Sanofi avait fait le tri dans ses activités de chimie fine pharmaceutique ces dernières années, conduisant à un spin-off d’une partie de activités au sein de la société EuroAPI en 2022. Le laboratoire y avait regroupé six usines européennes et l’ensemble des productions de principes actifs pour des clients tiers. Sanofi a toutefois conservé près de 30% du capital et reste client d’EuroAPI, entreprise qui a récemment publié des perspectives annuelles en baisse et dont le cours de bourse vient de sérieusement dévisser. Ce recentrage « a créé la plateforme actuelle recentrée sur l’outil industriel chimique interne et sur les molécules phares du groupe », commente François Deroux, directeur stratégie chimie de Sanofi. Dans le monde, le laboratoire recense deux autres de sites chimiques, à Ploërmel (Morbihan), dédié à la production d’héparine (anticoagulant), et une usine à Singapour. « Ces deux sites utilisent une chimie très différente », indique encore François Deroux pour expliquer leur absence d’intégration à la plateforme Sisteron-Aramon-Mourenx. Laquelle alimente de multiples sites pharmaceutiques de Sanofi pour la formulation et le conditionnement de médicaments dans les maladies cardiovasculaires, les troubles du système nerveux central, l’oncologie ou encore la sclérose en plaques. Pour les principes actifs biologiques, le laboratoire s’appuie sur un autre réseau implanté en France, mais aussi en Europe ou encore en Amérique du Nord.
Des productions allant du microgramme à la tonne
A Sisteron, la star c'est le clopidogrel, principe actif du fluidifiant sanguin Plavix, dont 400 tonnes sont produites ici chaque année. Ce qui mobilise plus de la moitié des capacités installées du complexe (700 tonnes par an), lequel produit une quinzaine d’autres principes actifs. Datant de 1917, avec un passé de production de poudres pour l’Armée française, le site a été acquis par Sanofi en 1973 et s’étend aujourd’hui sur 30 hectares, dont 15 clôturés avec une classification Seveso seuil haut. En plus des cinq unités de production, Sisteron dispose d’un vaste bâtiment de développement des molécules et des procédés industriels. Martial Etienne, directeur du site et de celui de Mourenx, indique que « l’originalité, ici, est que nous produisons du microgramme à la tonne. Nous avons des unités de développement pour la montée en échelle des procédés, des voies de synthèse et des volumes ». Le site est ainsi central pour des industrialisations sur place, ou déployées sur les deux autres sites de plateforme, en particulier celui d’Aramon, à deux heures de route plus au sud.
SITTLER Come 150 des 600 salariés du site de Sanofi à Sisteron travaillent dans un vaste bâtiment abritant de multiples laboratoires et des pilotes de production pour développer l'industrialisation. (Crédit: Côme Sittler)
Laboratoires intégrés de développement et de génie des procédés
Au cœur du complexe, 150 salariés travaillent dans une multitude de laboratoires. Dans ceux de développement pharmaceutique, ils sont, par exemple, assistés par des automates pour du criblage à haut débit, optimisent les voies de synthèse pour réduire les solvants, et développent des synthèses chimiques plus vertes. Au sein du laboratoire de génie des procédés, les équipes peaufinent de plus en plus les techniques de chimie en continu. Ce principe utilise non pas des réacteurs avec des synthèses séparées mais de petits réacteurs reliés entre eux et une synthèse en continu, permettant des rendements et une productivité optimisés pour la production de certains principes actifs. « Ici c’est la pointe de la pointe de la chimie, nous avons passé le virage de la vieille chimie », assure Martial Etienne. Ajoutant que, malgré l’essor des biomédicaments, « cette synthèse a toujours une carte à jouer ». D’ailleurs, même les médicaments biotechnologiques ont parfois besoin de chimie, comme les produits ARNm qui utilisent des particules nano-lipidiques, qui sont, elles, issues de la synthèse chimique.
SITTLER Come Au sein de l'Unité de lancement des petits volumes (ULPV), le tableau de pontage est la pièce centrale, capable de relier tous les équipements et de composer les lignes de production en fonction des besoins. (Crédit : Côme Sittler).
60 millions d’euros injectés pour une unité de lots cliniques et de lancements
Ces efforts se concrétisent industriellement. Au printemps 2023, Sanofi a démarré sur le complexe son Unité de lancement de petits volumes (ULPV). Cet investissement de 60 millions d’euros consiste en un bâtiment tout en hauteur, déployé sur quatre niveaux, qui domine le complexe de Sisteron. Au milieu se niche le cœur du réacteur : la zone réactionnelle. C’est une petite salle peuplée de quatre réacteurs de capacités allant de 600 à 4000 litres (contre entre 16 000 et 20 000 litres pour les unités à grands volumes), avec un tableau de pontage qui permet de relier toutes les arrivées de liquides et d’interconnecter n’importe quel équipement avec des tuyaux flexibles. Ici, tout est modulable. Les opérateurs peuvent « composer le train d’équipements, intercaler n’importe quel procédé, il n’y a pas de ligne de production fixe, il existe des centaines de configurations possibles », décrit Thomas Cochet, responsable de l’ULPV. Après la synthèse dans les réacteurs, les principes actifs arrivent, par gravité, dans les sécheurs au niveau inférieur, sous formes de poudres ou de cristaux, afin de les sécher et de les isoler.
Au total, 15 opérateurs et ingénieurs gèrent cette unité qui produit, lors de campagnes se déroulant sur des périodes de 6 à 7 semaines, des lots pour les essais cliniques et qui peut aussi assurer de premières productions commerciales. L’ULPV a pour mission « de récupérer plus tôt des molécules en développement, et d’accélérer la mise sur le marché », explique Martial Etienne. Un rôle stratégique pour cette filière de synthèse chimique qui, malgré l’essor rapide des biomédicaments, demeure encore la principale pour la fabrication de traitements.
SITTLER Come (Crédit: Côme Sittler)
